尹 璐，閆曉穎，郎 宇

(1.首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院藥劑科，北京 100053；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院藥事部，北京 100020)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是臨床常見內(nèi)分泌紊亂性疾病，育齡女性是PCOS發(fā)病主要人群。PCOS的發(fā)生與多種因素有關(guān)，包括高血壓、肥胖、糖尿病等遺傳因素以及生活方式、飲食結(jié)構(gòu)、宮內(nèi)環(huán)境等。研究發(fā)現(xiàn)，在快節(jié)奏的生活方式和不斷增加的社會(huì)壓力下，PCOS發(fā)病率一直呈上升趨勢，育齡婦女中PCOS發(fā)生率約為6%～10%，不孕并行輔助生殖的女性中PCOS發(fā)病率約為50%[1]。PCOS患者主要表現(xiàn)為多毛、繼發(fā)性閉經(jīng)、月經(jīng)周期改變、不孕、肥胖、痤瘡、雙側(cè)卵巢呈多囊樣變化，大多數(shù)患者都存在胰島素抵抗和高雄激素血癥(hyperandrogenemia)，兩者相互作用，形成惡性循環(huán)，增加患者罹患其他疾病的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍和炔雌醇環(huán)丙孕酮片都是臨床常用于治療PCOS的藥物。炔雌醇環(huán)丙孕酮片為口服避孕藥，能改善PCOS雄激素過高和內(nèi)分泌紊亂的癥狀，但其治療效果不穩(wěn)定，病情易反復(fù)[2]。二甲雙胍為口服降糖藥，能改善高血脂，增強(qiáng)胰島素敏感性，提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的吸收和利用，從而減少肝糖原生成與釋放，改善機(jī)體胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。本研究考察了二甲雙胍和炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合應(yīng)用治療PCOS的療效，報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 儀器 全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(上海思?xì)W醫(yī)療器械有限公司)；微量血糖儀(德國羅氏診斷有限公司)。

1.2 一般資料 選取首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院2016年12月-2017年12月收治的PCOS患者70例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和治療組，每組35例。治療組患者年齡20～43歲，平均年齡(28.8±3.4)歲；病程2～10年，平均病程(3.8±2.4)年；月經(jīng)紊亂時(shí)間(15.8±9.8)個(gè)月；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(26.7±2.0) kg/m2。對(duì)照組患者年齡22～41歲，平均年齡(29.0±2.8)歲；病程3～10年，平均病程(5.8±1.2)年；月經(jīng)紊亂時(shí)間(16.3±11.1)個(gè)月；BMI (27.1±1.8) kg/m2。兩組患者上述資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《多囊卵巢綜合征(PCOS)診斷——中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)》診斷PCOS[3]，必須有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則陰道出血，并且符合以下條件中的任意兩項(xiàng)方可診斷為疑似PCOS。(1)有高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥(血清睪酮>0.7 ng/ml)；(2)稀發(fā)排卵或無排卵；(3)超聲可見卵巢呈多囊樣改變，單側(cè)或雙側(cè)卵巢可見≥12個(gè)直徑2～9 mm的卵泡和(或)卵巢體積≥10 ml。在此基礎(chǔ)上排除以下疾病即可確診為PCOS，包括高催乳素血癥、甲狀腺功能異常、庫欣綜合征、遲發(fā)型腎上腺皮質(zhì)增生、21-羥化酶缺乏癥、卵巢早衰或原發(fā)性卵巢功能低下、功能性下丘腦性閉經(jīng)、卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤、藥物性或特發(fā)性多毛。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他可引起卵巢功能紊亂或高雄激素血癥的疾??；(2)計(jì)劃懷孕或妊娠期患者；(3)肝、腎功能異?；颊?；(4)對(duì)本研究所用藥物過敏者；(5)合并先天性性腺發(fā)育不全或生殖道畸形。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 給藥方案 (1)對(duì)照組：患者從月經(jīng)或撤退性出血第3天開始，每晚睡前口服炔雌醇環(huán)丙孕酮片(2 mg/片，商品名 達(dá)英-35，拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司)2 mg/次，qd，連續(xù)用藥21 d為一個(gè)療程。下一次月經(jīng)來潮第3天開始第2個(gè)療程，共3個(gè)療程。(2)治療組：患者在同法服用炔雌醇環(huán)丙孕酮片的基礎(chǔ)上，加用鹽酸二甲雙胍腸溶片(北京利齡恒泰藥業(yè))0.25 mg/次,tid，共3個(gè)月。

1.5 觀察指標(biāo) (1)觀察治療前、后患者臨床癥狀的緩解情況，包括月經(jīng)恢復(fù)、多毛和痤瘡癥狀的變化。(2)用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測定兩組患者治療前、后的性激素血清水平變化，包括黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、睪酮(T)和雌二醇(E2)。(3)用微量血糖儀測定兩組患者治療前、后的空腹血糖(FBG)，使用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測空腹胰島素(FINS)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=[FBG(mmol/L)×FINS(mIU/L)]/22.5，胰島素敏感指數(shù)(ISI)=FBG/FINS。(4)B超觀察治療前、后卵泡生長情況，計(jì)算妊娠率。直徑≥18 mm的為優(yōu)勢卵泡，肌內(nèi)注射5000～10 000 IU人絨毛膜促性腺激素(HCG)誘導(dǎo)排卵，給予HCG當(dāng)天測量子宮內(nèi)膜厚度，統(tǒng)計(jì)成熟卵泡數(shù)，指導(dǎo)同房。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用成組t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P<0.05作為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀、妊娠率和排卵情況的比較 兩組患者臨床癥狀、妊娠率和排卵情況的比較見表1。由表1可見，治療組患者治療后月經(jīng)紊亂、痤瘡、多毛的臨床癥狀發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，而排卵率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，治療組的生育狀況改善情況也顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

2.2 性激素、血糖和胰島素水平的比較 治療前兩組患者的性激素、血糖、胰島素水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的性激素LH、FSH、T和E2水平均較治療前改善，治療組的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療后的FBG、FINS水平及HOMA-IR均降低，治療組顯著低于對(duì)照組；兩組患者治療后ISI均上升，且治療組顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

3 討 論

3.1 炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS的機(jī)制 炔雌醇環(huán)丙孕酮片是臨床常用口服避孕藥，可用于PCOS高雄激素血癥及高雄激素臨床癥狀的治療[4]。炔雌醇環(huán)丙孕酮片中含有炔雌醇，炔雌醇對(duì)性激素結(jié)合球蛋白的合成有促進(jìn)作用，可提高睪酮清除率，降低血清中游離睪酮水平，緩解PCOS患者的高雄激素臨床癥狀，從而調(diào)節(jié)經(jīng)期，促進(jìn)排卵。該藥物中還含有醋酸環(huán)丙孕酮，可抑制P450c17/17-20裂解酶的活性，抑制雄激素分泌，阻斷雄激素外周作用，對(duì)雙氫睪酮與其受體的結(jié)合有抑制作用，可抑制睪酮轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮，降解雄激素，從而緩解PCOS高雄激素的臨床癥狀。

表1 兩組患者治療后臨床癥狀、妊娠率和排卵情況的比較 [n=35,例(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較

組別LH(zB/IU·L-1)FSH(zB/IU·L-1)T(cB/nmmol·L-1)E2(cB/pmol·L-1)FBG(cB/mmol·L-1)FINS(zB/mU·L-1)HOMA-IRISI對(duì)照組 治療前13.2±0.26.3±0.1 1.9±0.112.2±2.34.7±0.421.7±12.01.5±0.4 -4.5±0.3 治療后5.1±0.1**3.2±0.0*1.0±0.1**110.2±7.3**3.5±0.1**9.6±2.5*0.5±0.3*-3.1±0.2治療組 治療前13.1±0.16.6±0.22.0±0.012.1±2.44.7±0.322.0±11.81.3±0.5-4.4±0.4 治療后9.6±0.2*△5.3±0.0*△1.9±0.1*△66.8±6.2*△4.5±0.2*△12.1±2.3*△1.1±0.3*△-4.0±0.2△

LH：黃體生成素；FSH：卵泡刺激素；T：睪酮；E2：雌二醇；*P<0.05，**P<0.01，與同組治療前比較；△P<0.05，與同時(shí)期對(duì)照組比較

3.2 二甲雙胍治療PCOS的機(jī)制 二甲雙胍是一種胰島素增敏劑，也是雙胍類降糖藥，能夠增強(qiáng)胰島素的敏感性，抑制輸出肝葡萄糖和肝糖原的異生，提高肝臟、肌肉、脂肪利用及攝取葡萄糖的效率，使周圍組織對(duì)胰島素的敏感性增強(qiáng)，改善胰島素抵抗[5]。因?yàn)槎纂p胍含甲基側(cè)鏈與胍基，親脂能力較差，相比其他雙胍類藥物半衰期較短，可隨尿液排出體外。二甲雙胍降低了PCOS患者的胰島素水平，進(jìn)而改善性激素紊亂狀態(tài)，阻斷內(nèi)分泌紊亂的惡性循環(huán)。

3.3 二甲雙胍與炔雌醇環(huán)丙孕酮片的協(xié)同作用 雖然炔雌醇環(huán)丙孕酮片是臨床上治療PCOS的主要藥物之一，但對(duì)于胰島素抵抗所致脂代謝紊亂缺乏有效的改善作用，甚至可能引起糖耐量異常[6]。二甲雙胍可以改善胰島素抵抗，對(duì)糖代謝、臨床癥狀、內(nèi)分泌紊亂的改善均有較好療效。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者治療后的FBG、FINS和HOMA-IR均降低，且治療組低于對(duì)照組，兩組患者的ISI上升且治療組高于對(duì)照組(P<0.05)。此外，本研究中，治療組的臨床癥狀緩解情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，兩組患者治療后性激素LH、PSH、T、E2水平均改善，治療組的改善程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明合用二甲雙胍治療后患者月經(jīng)紊亂、痤瘡、多毛等臨床癥狀明顯改善，性激素紊亂得到改善。研究報(bào)道，炔雌醇環(huán)丙孕酮片聯(lián)合二甲雙胍比單純使用炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS的效果更好，兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用，對(duì)PCOS水腫、不規(guī)則陰道出血、低雌激素、體重增加等臨床癥狀具有較好的改善作用，能將治療總有效率提高到91.67%，緩解胰島素抵抗，降血脂，改善性激素LH、FSH、T水平失調(diào)[7]，與本研究結(jié)果一致。本研究中，治療組治療后生育狀況改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。有研究者總結(jié)近年來相關(guān)研究，指出二甲雙胍能降低PCOS患者的妊娠糖尿病發(fā)生率及早孕期自然流產(chǎn)率，但目前這些研究缺乏充足證據(jù)證實(shí)二甲雙胍能降低子癇前期等風(fēng)險(xiǎn)，PCOS合并妊娠期糖尿病患者使用二甲雙胍不增加母嬰風(fēng)險(xiǎn)，但可能導(dǎo)致胎兒頭圍增加，因此用藥時(shí)需要考慮對(duì)胎兒的影響[8]。

綜上所述，二甲雙胍聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮片治療PCOS能顯著提高治療效果，改善患者性激素和血清胰島素水平，提高妊娠率，值得在臨床上推廣。