林 濤，劉晶晶

(上海市普陀區(qū)婦嬰保健院藥劑科，上海 200062)

超說明書用藥(off-label drug use)，即藥品使用的適應(yīng)證、用法用量或人群等未在藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法[1]。因藥品說明書更新速度遠(yuǎn)遜于醫(yī)療技術(shù)實(shí)際發(fā)展，故無論在國內(nèi)外，超說明書用藥都很常見。藥品說明書的基本作用是指導(dǎo)安全、合理使用藥品，具有重要的法律效應(yīng)。而超說明書用藥在我國尚未立法，非但不受法律保護(hù)，反而可能造成醫(yī)療糾紛[2]。以上海市普陀區(qū)婦嬰保健院(以下簡稱“本院”)為例，妊娠期婦女、哺乳期婦女和新生兒患者群均屬藥物治療學(xué)的特殊人群，用藥更需謹(jǐn)慎對(duì)待。為以，作者就本院門診超說明書用藥處方進(jìn)行調(diào)查，并根據(jù)循證證據(jù)等級(jí)對(duì)涉及藥物進(jìn)行分類管理，以期為保障臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 處方來源 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)抽取本院2017年7月至12月，每月5日、15日和25日全樣本量的門診處方(若遇雙休日或節(jié)假日，則提前至前一個(gè)工作日)。

1.2 超說明書用藥處方納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)我國最新版藥品說明書，對(duì)每張?zhí)幏降呐R床診斷、年齡、藥物用法用量和禁忌證共4項(xiàng)進(jìn)行判定，若出現(xiàn)處方信息與說明書不符者，即納入超說明書用藥處方。采集并統(tǒng)計(jì)納入處方的數(shù)據(jù)信息。審方過程中發(fā)現(xiàn)個(gè)別藥物無特殊人群用藥信息，若出現(xiàn)處方患者為特殊人群，同時(shí)開具上述“信息不明”的藥物時(shí)，則單獨(dú)歸為特殊人群用藥信息不明類。納入處方被分類為超適應(yīng)證處方、超用法用量處方、超適用人群處方和特殊人群用藥信息不明處方。

1.3 證據(jù)分級(jí)與合理性分類 納入處方的證據(jù)分級(jí)主要根據(jù)《超說明書用藥專家共識(shí)(2015)》[1](以下簡稱“專家共識(shí)2015”)相關(guān)內(nèi)容(見表1)。所有文獻(xiàn)均來源于萬方數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed等數(shù)據(jù)庫，以中英文“藥物名稱”并含“臨床診斷”作為主題詞的方法進(jìn)行檢索，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，按表1標(biāo)準(zhǔn)劃分證據(jù)等級(jí)，未找到相關(guān)文獻(xiàn)的“超說明書用藥”歸為無證據(jù)組。

表1 超說明書用藥證據(jù)等級(jí)判定標(biāo)準(zhǔn)Table 1 Identification standards of off-label drug use in evidence degree

2 結(jié) 果

2.1 超說明書用藥發(fā)生率 本次調(diào)查共抽取設(shè)定時(shí)間段內(nèi)門診處方4849張，其中超說明書用藥處方445張，超說明書用藥發(fā)生率為9.2%；抽取用藥記錄6793條。其中超說明書用藥453條，超說明書用藥發(fā)生率為6.7%。

2.2 超說明書用藥處方涉及的科室和臨床診斷 開具超說明書用藥處方最多的科室是婦科、計(jì)劃生育科和乳腺科，最多的臨床診斷是異常子宮出血(AUB)、多囊卵巢綜合征(PCOS)、人工流產(chǎn)術(shù)后狀態(tài)和單純性乳腺病等，詳見表2和表3。

2.3 超說明書用藥類型 根據(jù)藥品說明書信息，分析每條超說明書用藥記錄，判斷超說明書用藥類型，見表4。

表2 超說明書用藥處方的科室分布Table 2 Department distribution of prescriptions in off-label drug use

表3 超說明書用藥處方的臨床診斷分布Table 3 Clinical diagnostic distribution of prescriptions in off-label drug use

表4 超說明書用藥類型Table 4 Types of off-label drug use

2.4 實(shí)際應(yīng)用情況與證據(jù)分級(jí) 以出現(xiàn)頻次由高到低作為排序條件，按表1劃分證據(jù)等級(jí)，對(duì)存在超說明書用藥的藥物及其應(yīng)用情況分類統(tǒng)計(jì)，見表5。

表5 超說明書用藥處方涉及的藥品、實(shí)際應(yīng)用與證據(jù)支持Table 5 Drugs,practical application and evidence support of prescriptions in off-label drug use

a:①為超適應(yīng)證，②為超適用人群，③為超用法用量，④為特殊人群用藥信息不明；b:按表1進(jìn)行證據(jù)等級(jí)劃分

3 討 論

3.1 超說明書用藥現(xiàn)狀 本院門診超說明書用藥處方發(fā)生率為9.2%，共發(fā)現(xiàn)超說明書用藥處方445張，超說明書用藥記錄453條。該類處方分布于所有門診臨床科室，以婦科居首位，第2～5位分別為計(jì)劃生育科、乳腺科、宮頸科和生殖道感染門診；涉及的臨床診斷排前3位的分別是AUB、PCOS和人工流產(chǎn)術(shù)后狀態(tài)。超說明書用藥類型主要為超適應(yīng)證用藥，其次為超用法用量和特殊人群用藥信息不明，尚有少量超適用人群合并超適應(yīng)證或超用法用量情況發(fā)生。涉及超說明書使用的藥品中，以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合包裝、米非司酮片和枸櫞酸他莫昔芬片最為常見。根據(jù)藥理學(xué)分類[18]，上述3種藥品分屬性激素類、子宮收縮/引產(chǎn)類和抗腫瘤激素類。

本次調(diào)查共納入超說明書用藥32項(xiàng)，證據(jù)等級(jí)由高到低排列，其中Ⅰ～Ⅱ級(jí)證據(jù)28項(xiàng)(87.5%)，Ⅲ級(jí)2項(xiàng)(6.3%)，Ⅴ級(jí)1項(xiàng)(3.1%)，無證據(jù)1項(xiàng)(3.1%)。當(dāng)證據(jù)等級(jí)處于Ⅳ和Ⅴ級(jí)時(shí)，其對(duì)應(yīng)證據(jù)強(qiáng)度/推薦級(jí)別分別為可靠性較差/可供參考和可靠性差/不推薦，提示此時(shí)超說明書用藥項(xiàng)的證據(jù)支持強(qiáng)度較弱，多為小樣本的描述性研究或病例報(bào)告，后續(xù)需要更多研究來支持其合理性；當(dāng)超說明書用藥被歸為無證據(jù)項(xiàng)時(shí)，表示無醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，建議臨床停止使用。由結(jié)果可知，本院大部分超說明書用藥均有據(jù)可循，但證據(jù)強(qiáng)度存在一定差異。

分析超說明書用藥原因，大致有兩點(diǎn)。其一，臨床醫(yī)學(xué)是一門高速發(fā)展的學(xué)科，而藥物說明書更迭程度遠(yuǎn)不及醫(yī)學(xué)實(shí)際進(jìn)程，甚至有些藥品的說明書信息早已脫離臨床，與相關(guān)疾病診療指南存在一定出入；其二，與普通人群比較，特殊人群的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比可能有所不同，藥物臨床試驗(yàn)在特殊人群中開展的程序較繁瑣且涉及倫理問題，以致于部分藥品說明書中特殊人群用藥一欄常出現(xiàn)“無用藥經(jīng)驗(yàn)”、“經(jīng)權(quán)衡利弊后使用”等不清晰描述。以上都給臨床遴選藥品帶來困難與風(fēng)險(xiǎn)。有一點(diǎn)應(yīng)當(dāng)明確的是，合理且有依據(jù)的超說明書用藥與無證據(jù)的超說明書用藥，兩者間存在本質(zhì)區(qū)別。超說明書用藥是否可行的前提是先有充分的文獻(xiàn)報(bào)道和循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)支持，然后才有繼續(xù)探討其合法、合理、合適的意義。

3.2 本院超說明書用藥管理模式探索 由于我國尚未對(duì)超說明書用藥行為進(jìn)行立法，如何在當(dāng)前醫(yī)療環(huán)境下規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，安全、合理、規(guī)范地管理超說明書用藥行為，已成為各醫(yī)療機(jī)構(gòu)亟待思考的問題。基于循證證據(jù)的管理路徑分類是本院藥劑科臨床藥學(xué)室目前正在探索的超說明書用藥管理方法之一，與之相關(guān)聯(lián)的是患者知情權(quán)的告知方式。限期要求各臨床科室梳理用藥情況，對(duì)科內(nèi)存在超說明書用藥的，需向藥事管理與藥物治療委員會(huì)提交“超說明書用藥申請(qǐng)表”，附循證證據(jù)。臨床藥師按表1標(biāo)準(zhǔn)將超說明書用藥項(xiàng)分為5個(gè)證據(jù)等級(jí)，并進(jìn)一步做出路徑分類(見表6)。結(jié)果經(jīng)藥事管理與藥物治療委員會(huì)討論通過后，予備案并公示。路徑分類的原因在于，相對(duì)于證據(jù)等級(jí)，該管理流程的建立將使臨床操作更簡單、通俗、易懂，方便就診過程中醫(yī)師對(duì)于知情同意類型的選擇，從而初步構(gòu)建本院超說明書用藥的管理辦法。

表6 超說明書用藥管理流程Table 6 Management process of off-label drug use

綜上所述，超說明書用藥管理辦法的建立可在一定程度上保障患者用藥安全，院內(nèi)合法化建設(shè)亦是推動(dòng)我國超說明書用藥邁向立法的積極因素。在現(xiàn)階段，藥學(xué)部門可積極參與本醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說明書用藥管理制度的制定、執(zhí)行、修訂等環(huán)節(jié)，順應(yīng)藥學(xué)模式轉(zhuǎn)型，體現(xiàn)臨床藥師價(jià)值。本科室后續(xù)還將定期評(píng)估實(shí)施成效，以求從中不斷完善本院超說明書用藥管理制度。