崔明宇 劉媛媛 胡啟萌 關(guān)楓 馬英麗

中圖分類號 R944.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）20-2778-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.20.09

摘 要 目的：篩選香葉木苷凝膠劑的最優(yōu)處方，并考察其體外釋藥特性。方法：以卡波姆940為基質(zhì)制備香葉木苷凝膠劑;以累積釋放率為考察指標，卡波姆940、乙醇、丙三酮用量以及pH值為考察因素設(shè)計L9（34）正交試驗，優(yōu)化香葉木苷凝膠劑的處方并驗證。以香葉木苷軟膏劑為參照，采用透析袋擴散法考察按最優(yōu)工藝所制香葉木苷凝膠劑的體外釋藥特性。結(jié)果：香葉木苷凝膠劑最優(yōu)處方為卡波姆940 1.5 g、乙醇15 mL、丙三醇8 g、pH 6。按最優(yōu)處方所制凝膠劑呈黏稠狀棕黃色半固體，涂展性良好;釋藥2 h時的平均累積釋放率為（12.67±0.12）%。體外釋藥試驗結(jié)果顯示，香葉木苷凝膠劑在12 h內(nèi)釋放較快，然后逐漸放緩，12、24 h時的累積釋放率分別為（71.93±0.42）%、（80.47±0.54）%，其釋藥符合Higuchi方程;香葉木苷軟膏劑釋放較慢，12、24 h時的累積釋放率分別為（41.74±0.18）%、（62.63±0.59）%，其釋藥符合一級方程。結(jié)論：成功優(yōu)化了香葉木苷凝膠劑的處方;所得香葉木苷凝膠劑釋藥性良好。

關(guān)鍵詞 香葉木苷;凝膠劑;工藝優(yōu)化;體外釋藥;累積釋放率

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To optimize the formulation of Diosmin gel and to investigate its in vitro release property. METHODS： Diosmin gel were prepared by using Carbomer 940 as matrix. Using accumulative release rate as index， with the amount of Carbomer 940， ethanol， acetone and pH as factors， L9（34） orthogonal test was conducted. The formulation of Diosmin gel was optimized and validated. Using Diosmin ointment as reference， dialysis bag diffusion method was used to investigate in vitro release property of Diosmin gel prepared by optimal formulation. RESULTS： The optimal formulation of Diosmin gel included Carbomer 940 1.5 g， ethanol 15 mL， glycerol 8 g， pH 6. The gel prepared with optimal formulation was sticky brown-yellow semi solid， and had good coating and spreading properties. The average accumulative release rate （2 h） was （12.67±0.12）%. Results of drug release test showed that Diosmin gel released rapidly within 12 h， then gradually slowed down. The accumulative release rates were （71.93±0.42）% （12 h） and （80.47±0.54）% （24 h）， drug release of which were in line with Higuchi equation. Diosmin ointment was released slowly. The accumulative release rates were （41.74±0.18）% （12 h） and （62.63±0.59）% （24 h）. Drug release of it were in line with first-order equation. CONCLUSIONS： The formulation of Diosmin gel is optimized successfully. Prepared Diosmin gel has good drug release property.

KEYWORDS? ?Diosmin; Gel; Formulation optimization; in vitro release; Accumulative release rate

香葉木苷（Diosmin）是從茜草科植物蓬子菜（Galium verum Linn.）中分離得到的黃酮苷類化合物，為該植物的主要活性成分[1]。近年來，臨床上應(yīng)用蓬子菜及香葉木苷治療糖尿病皮膚潰瘍?nèi)〉昧溯^好的效果，如苑海剛等[2]在控制糖尿病患者血糖水平的基礎(chǔ)上，向其潰瘍創(chuàng)面噴灑蓬子菜水煎液，發(fā)現(xiàn)該水煎液對患者皮膚潰瘍創(chuàng)面的愈合具有明顯的促進作用;Hasanoglu A等[3]發(fā)現(xiàn)，外用微粉化香葉木苷可促進豚鼠皮膚感染創(chuàng)面的愈合;Guilhou JJ等[4]的臨床觀察發(fā)現(xiàn)，口服微粉化香葉木苷可有效促進患者小腿靜脈潰瘍的愈合。但香葉木苷難溶于水，口服吸收效果不佳[5]，故本研究擬將香葉木苷制成外用制劑。臨床常用的外用制劑劑型包括散劑、乳膏劑等，存在易吸濕、熱敏性差等缺點，影響藥物穩(wěn)定性，從而阻礙藥效的充分發(fā)揮[6]。凝膠劑的制備工藝簡單，且具有生物相容性好、涂展性好、透皮吸收好、無油膩感、易清洗等優(yōu)點，適用于皮膚或黏膜疾病的治療[7]。為此，本研究擬以卡波姆940為基質(zhì)制備香葉木苷凝膠劑，以透析袋擴散法考察其體外釋藥特性;以累積釋放率（Q）為指標，采用正交試驗優(yōu)化其處方，以期制得釋藥性良好且使用方便的糖尿病皮膚潰瘍外用制劑。

1 材料

1.1 儀器

LC-2010A型液相色譜儀，配備Class-VP Ver.6.1色譜工作站（日本Shimadzu公司）;BT25S型分析天平（德國Sartorius公司）;SK8200H型超聲波清洗器（上?？茖С晝x器有限公司）;LDZ4-2型自動平衡離心機（常州市國立試驗設(shè)備研究所）;DELTA 320型pH計（瑞士Mettler Toledo公司）;DHG-9140A型恒溫干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）;HZS-HA型水浴振蕩器（哈爾濱市東聯(lián)電子技術(shù)開發(fā)有限公司）。

1.2 藥品與試劑

香葉木苷原料藥（本實驗室自制，純度：≥90%）;香葉木苷對照品（批號：039H0692，純度：≥99.5%）、透析袋（截留分子量：8 000～14 000 Da，批號：20100103012）均購自美國Sigma公司;卡波姆940（北京市海淀會友精細化工廠，批號：090305）;白凡士林（南昌白云藥業(yè)有限公司）;硬脂酸、液體石蠟（天津市天力化學試劑有限公司）;單硬脂酸甘油酯（天津市大茂化學試劑廠）;尼泊金乙酯（安徽山河藥用輔料股份有限公司）;司盤80（天津市博迪化工有限公司）;聚山梨酯80（天津百世化工有限公司）;甲醇為色譜純，其余試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 香葉木苷凝膠劑的制備

稱取卡波姆940 0.5 g，均勻撒入適量水中，使其充分溶脹;稱取香葉木苷原料藥10 g溶解于乙醇15 mL中，隨后加入丙三醇10 g、對羥基苯甲酸乙酯0.05 g，混勻，加至溶脹的卡波姆940中攪拌均勻;用三乙醇胺調(diào)節(jié)pH至6，加水至100 g，攪拌均勻，即得（每100 g凝膠劑含香葉木苷原料藥10 g）[8]。

2.2 香葉木苷軟膏劑的制備

稱取香葉木苷原料藥10 g，充分溶解于水中，加入丙三醇10 g作為水相，加熱至85 ℃;取白凡士林3 g、硬脂酸5 g、液體石蠟10 g和單硬脂酸甘油酯4 g，作為油相，再加入防腐劑尼泊金乙酯0.2 g，加熱至85 ℃;將水相滴加至油相中，充分攪拌均勻。另取司盤80 1 g和聚山梨酯80 4 g，混勻，加熱至85 ℃，作為乳化劑，將乳化劑加至上述水相和油相混合物中，攪拌均勻，冷卻，凝固，即得（每100 g軟膏劑含香葉木苷原料藥10 g）[9]。

2.3 香葉木苷含量的測定

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Topsil C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相：甲醇-0.2%磷酸水溶液（47 ∶ 53，V/V）;流速：1.0 mL/min;檢測波長：275 nm;柱溫：30 ℃;進樣量：10 μL。

2.3.2 對照品溶液的制備 精密稱取香葉木苷對照品0.005 0 g，置于50 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，即得質(zhì)量濃度為0.1 mg/mL的對照品溶液。

2.3.3 供試品溶液的制備 按“2.1”項下方法制備香葉木苷凝膠劑后，精密稱取0.080 0 g，置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，超聲（功率：500 W，頻率：59 kHz，下同）處理20 min。精密量取上述溶液5 mL，置于25 mL量瓶中，加甲醇溶解并定容，超聲處理20 min，經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過后，即得供試品溶液。

2.3.4 陰性對照溶液的制備 按“2.1”項下方法制備缺香葉木苷原料藥的空白凝膠劑，再按“2.3.3”項下方法操作，即得陰性對照溶液。

2.3.5 專屬性試驗 取對照品溶液、供試品溶液、陰性對照溶液各適量，按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄色譜圖。結(jié)果，香葉木苷的保留時間約為8.7 min，陰性對照溶液在相同保留時間處未見干擾，表明本法專屬性好，詳見圖1。

2.3.6 標準曲線的繪制 精密量取“2.3.2”項下對照品溶液1、2、4、6、8、10 mL，分別置于10 mL量瓶中，加甲醇定容，搖勻，制得質(zhì)量濃度分別為10、20、40、60、80、100 μg/mL的系列標準溶液，按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。以待測物質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標、峰面積（y）為縱坐標進行線性回歸，得標準曲線方程為y=346 187x-96.501（R2=0.999 4），表明香葉木苷檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為10～100 μg/mL。

2.3.7 定量限與檢測限的考察 取“2.3.2”項下對照品溶液適量，用甲醇倍比稀釋，按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，以信噪比10 ∶ 1、3 ∶ 1分別計算定量限、檢測限。結(jié)果，香葉木苷的定量限為4 μg/mL，檢測限為1.5 μg/mL。

2.3.8 精密度試驗 取“2.3.6”項下質(zhì)量濃度為60 μg/mL的標準溶液，按“2.3.1”項下色譜條件重復(fù)進樣6次，記錄峰面積。結(jié)果，香葉木苷峰面積的RSD為0.38%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.3.9 穩(wěn)定性試驗 取“2.3.3”項下供試品溶液適量，分別于室溫放置0、2、4、8、12、24 h時按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。結(jié)果，香葉木苷峰面積的RSD為0.40%（n=6），表明供試品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.10 重復(fù)性試驗 取“2.1”項下同一批次凝膠劑，共6份，按“2.3.3”項下方法制備供試品溶液，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。以香葉木苷對照品為外標物、采用外標法計算樣品含量。結(jié)果，香葉木苷的平均含量（質(zhì)量百分比）為8.58%，RSD為0.80%（n=6），表明本法重復(fù)性良好。

2.3.11 加樣回收率試驗 取“2.1”項下同一批次凝膠劑，共9份，按“2.3.3”項下方法制備供試品溶液。將上述供試品溶液分為3組，分別以樣品中香葉木苷含量的80%、100%、120%加入一定量的香葉木苷對照品溶液，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積并計算加樣回收率。結(jié)果，香葉木苷的平均加樣回收率分別為98.66%、99.55%、96.78%，RSD分別為1.86%、1.44%、1.31%（n=3）。

2.4 香葉木苷凝膠劑的體外釋藥行為考察

參考透析袋擴散法[10]模擬體外釋藥。精密稱取香葉木苷凝膠劑4.0 g，置于經(jīng)預(yù)處理的透析袋中，盡量除盡袋內(nèi)氣泡后，用透析夾夾緊，置于水浴振蕩器中，設(shè)置釋放介質(zhì)為pH 7.4的磷酸緩沖溶液（PBS）1 000 mL、轉(zhuǎn)速為100 r/min、溫度為（37.0±0.5）℃。分別于釋放試驗第10、30 min以及1、2、4、6、9、12、24 h時精密吸取釋放液5 mL，同時補充等溫、等體積的空白釋放介質(zhì)。釋放液經(jīng)0.45 μm微孔濾膜濾過后，按“2.3.1”項下色譜條件進樣測定，記錄峰面積，代入標準曲線方程計算溶出液中香葉木苷的質(zhì)量濃度（c），并按公式計算相應(yīng)時間點香葉木苷的Q值：Q（%）=[（cn×V+[∑][i=1][n-1][n-1]ci×Vi）/m]×100%（式中，cn為第n個取樣點藥物的質(zhì)量濃度，V為釋放介質(zhì)的體積，ci為第i個取樣點藥物的質(zhì)量濃度，Vi為取樣體積，m為凝膠劑中香葉木苷原料藥的質(zhì)量）。

2.5 香葉木苷凝膠劑處方的優(yōu)選

2.5.1 正交試驗設(shè)計及結(jié)果 在本課題組前期單因素試驗考察的基礎(chǔ)上，選擇對凝膠劑性能影響較大的卡波姆940用量（A）、乙醇用量（B）、丙三醇用量（C）及pH值（D）等4個因素作為考察對象，每個因素設(shè)3個水平，以L9（34）正交試驗表安排試驗，按“2.1”項下方法制備凝膠劑，以2 h時的Q值作為評價指標[11]，篩選香葉木苷凝膠劑的最優(yōu)處方。因素與水平見表1，正交試驗設(shè)計及結(jié)果見表2，方差分析見表3。

由表2可見，各因素對香葉木苷Q值的影響程度排序為B>C>D>A，處方以A3B1C2D1組合為最佳，即卡波姆940 1.5 g、乙醇15 mL、丙三醇8 g、pH為6。由表3可見，乙醇、丙三醇用量及pH值對凝膠劑中香葉木苷Q值的影響有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.5.2 驗證試驗 按照正交試驗篩選的最優(yōu)處方制備3批香葉木苷凝膠劑，按“2.3.3”項下方法處理后，再按“2.3.1”項下色譜條件進樣分析，并按“2.4”項下方法進行體外釋藥試驗，計算2 h時的Q值。結(jié)果，按最優(yōu)處方制得的3批凝膠劑均呈黏稠狀棕黃色半固體，且涂展性好;釋藥2 h時其平均Q值為（12.67±0.12）%，RSD為0.94%（n=3），表明該工藝合理、可行。

2.6 香葉木苷凝膠劑體外釋藥特性的研究

取“2.2”項下香葉木苷軟膏劑和“2.5.2”項下香葉木苷凝膠劑適量，按“2.4”項下方法進行體外釋藥試驗，平行操作3次。以時間為橫坐標、Q值為縱坐標，采用Excel 2007軟件繪制體外釋藥曲線，詳見圖2。結(jié)果，香葉木苷凝膠劑在12 h內(nèi)釋放較快，然后逐漸放緩，12、24 h時的Q值分別為（71.93±0.42）%、（80.47±0.54）%;香葉木苷軟膏劑釋放較慢，12、24 h時的Q值分別為（41.74±0.18）%、（62.63±0.59）%。這表明香葉木苷凝膠劑的體外釋藥性能良好，且優(yōu)于香葉木苷軟膏劑。

將香葉木苷軟膏劑、香葉木苷凝膠劑的Q值與時間分別按零級、一級、Higuchi模型進行擬合。結(jié)果，香葉木苷軟膏劑的體外釋藥過程符合一級方程，香葉木苷凝膠劑的體外釋藥過程符合Higuchi方程（相關(guān)系數(shù)r越大，表明擬合效果越好），詳見表4。

3 討論

近年來，隨著有關(guān)香葉木苷藥理活性研究的不斷深入，其越來越多的生物活性逐漸被發(fā)現(xiàn)，如降壓[12]、降血糖[13]、抗腫瘤[14]、保護心肌[15]、抗炎[16]、抗糖尿病皮膚潰瘍[2-4]等，其中抗糖尿病皮膚潰瘍的作用備受關(guān)注。Atia NM等[17]研究發(fā)現(xiàn)，外敷香葉木苷納米晶體對糖尿病皮膚潰瘍模型大鼠具有明顯的創(chuàng)面改善作用;潘金強等[18]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，口服微?；闳~木苷能有效促進糖尿病皮膚潰瘍患者創(chuàng)面的愈合;且內(nèi)服與外用香葉木苷對糖尿病潰瘍均有良好的療效[17-20]。但該化合物的溶解度較低，口服吸收效果不佳，且外用軟膏劑的釋藥性能較差，使其應(yīng)用受到一定限制[5-6]。為此，本研究將香葉木苷制成具有良好釋藥性能的凝膠劑，并以體外釋藥特征為考察指標，對其處方進行優(yōu)化，旨在為糖尿病皮膚潰瘍的臨床治療提供參考。

在建立香葉木苷含量測定方法時，本課題組曾以甲醇-水體系為流動相。為改善色譜峰峰形、提高分離度，在水相中加入了少量磷酸[21-22]。同時，本研究對兩相的比例進行了篩選，最終以甲醇-0.2%磷酸水溶液（47 ∶ 53， V/V）作為流動相。方法學考察結(jié)果顯示，本研究所建立的HPLC法簡便、快速、靈敏度高，可用于香葉木苷含量的測定。

在前期研究中，筆者曾嘗試使用引濕性強、吸水性好的羧甲基纖維素作為該水性凝膠劑的基質(zhì)，但該基質(zhì)不溶于有機溶劑，且所得制劑黏度較大、涂展性較差、體外釋藥性能差（Q值低）?？ú?40是水性凝膠劑常用的基質(zhì)，對酸、堿、醇均具有一定的耐受性，可進行低溫貯存，并耐高壓和濕熱滅菌，具有良好的生物相容性和載藥性能，且涂展性較好，易黏附于皮膚的表面，有助于延長藥物的滯留時間[23]。因此，本研究以卡波姆940作為凝膠劑基質(zhì)。同時，考慮到水性凝膠劑容易喪失水分及發(fā)生霉變，故本研究以丙三醇為保濕劑、對羥基苯甲酸乙酯為防腐劑，以確保凝膠劑的穩(wěn)定性。

在前期單因素試驗中，筆者將凝膠劑的外觀、涂展性、熱穩(wěn)定性等作為初步處方篩選的指標，發(fā)現(xiàn)卡波姆940、乙醇和丙三醇的用量以及pH值對上述指標的影響較大，且當卡波姆940、丙三醇用量較大（卡波姆940≥0.020 g/g，丙三醇≥0.120 g/g）或乙醇用量偏少（≤0.01 mL/g）、pH值偏低（pH≤5.5）時，所得凝膠劑穩(wěn)定性差，且外觀無光澤。因此，筆者將卡波姆940、乙醇、丙三醇用量以及pH水平分別設(shè)置為0.5～1.5 g、15～25 mL、6～10 g和6～7，在此基礎(chǔ)上，以Q值為評價指標[11]，采用正交試驗對上述因素及水平進行篩選。由于所選正交試驗表未預(yù)留誤差項，故本研究進行了重復(fù)正交試驗以減少試驗誤差。結(jié)果顯示，各因素對藥物釋放的影響程度排序為B>C>D>A，且乙醇、丙三醇用量以及pH值對凝膠劑Q值的影響有統(tǒng)計學意義。篩選獲得最優(yōu)處方為卡波姆940 1.5 g、乙醇15 mL、丙三醇8 g、pH 6。按此處方制備了3批香葉木苷凝膠劑，得黏稠狀棕黃色半固體，涂展性好，且pH值與正常皮膚pH值一致[24]。

體外釋藥研究結(jié)果顯示，香葉木苷凝膠劑的釋藥過程符合Higuchi方程，屬骨架擴散機制;與香葉木苷軟膏劑比較，該凝膠劑的Q值更高、釋藥性更好，可作為糖尿病潰瘍外用治療藥物，但其透皮吸收特征還有待后續(xù)試驗進一步探討。

綜上，本研究成功優(yōu)化了香葉木苷凝膠劑的處方，所得制劑呈黏稠狀棕黃色半固體，涂展性及釋藥性能良好。本課題組將進一步對該凝膠劑的刺激性、致敏性以及對糖尿病皮膚潰瘍的治療效果進行研究，以期為該凝膠劑的開發(fā)及應(yīng)用提供科學依據(jù)。

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（收稿日期：2019-01-23 修回日期：2019-07-21）

（編輯：張元媛）