鄧桂行 陳敏 鐘海利 張建超

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）發(fā)生深靜脈血栓（DVT）的風(fēng)險(xiǎn)，為臨床安全用藥提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索自建庫(kù)起至2018年12月31日PubMed、Web of Science、Cochrane圖書館、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、www.ClinicalTrials.gov中有關(guān)IMiDs治療MM患者發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。使用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)DVT發(fā)生率和相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）進(jìn)行Meta分析，使用GRADE系統(tǒng)對(duì)所得證據(jù)進(jìn)行評(píng)估分級(jí)。結(jié)果：共納入11項(xiàng)RCT，合計(jì)3 365例患者（其涉及3種藥）。Meta分析結(jié)果顯示，使用IMiDs治療MM時(shí)DVT的發(fā)生率為7.3%[95%CI（4.5%，10.2%）]。與常規(guī)化療相比，IMiDs治療MM發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)更高[RR=3.57，95%CI（2.42，5.27），P<0.01]。不同治療階段的亞組分析顯示，IMiDs治療誘導(dǎo)階段MM患者后，DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)化療方案增加386%[RR=4.86，95%CI（2.85，8.30），P<0.01]，該證據(jù)級(jí)別為中等;與常規(guī)化療方案相比，IMiDs在維持階段[RR=2.40，95%CI（0.70，8.27），P=0.16]和復(fù)發(fā)階段[RR=2.01，95%CI（0.74，5.46），P=0.17]治療MM患者DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異。沙利度胺、來(lái)那度胺致DVT發(fā)生率分別為11%[95%CI（9%，13%）]、3%[95%CI（2%，4%）]。結(jié)論：現(xiàn)有證據(jù)表明，IMiDs在MM治療發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床用藥需關(guān)注。

關(guān)鍵詞 免疫調(diào)節(jié)藥物;多發(fā)性骨髓瘤;深靜脈血栓;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To evaluate immunomodulatory drugs （IMiDs） in the treatment of deep venous thrombosis （DVT） in patients with multiple myeloma （MM） systematically， and to provide reference for safe drug use in clinic. METHODS： Retrieved and collected randomized controlled trials （RCTs） about the risk of DVT in MM patients treated with IMiDs from PubMed， Web of Science， Cochrane library， CJFD， Wanfang database， VIP， www.ClinicalTrials.gov during database and Dec. 31， 2018. Meta-analysis was conducted for the incidence and relative risk of DVT （RR） by using Stata 12.0 statistical software. Evidence was evaluated and graded by using GRADE system. RESULTS： A total of 11 RCTs were included， involving 3 365 patients （including 3 drugs）. Results of Meta-analysis showed that the incidence of DVT was 7.3% [95%CI （4.5%， 10.2%）] during IMiDs in the treatment of MM. Compared with conventional chemotherapy， IMiDs had a higher risk of DVT in MM patients [RR=3.57，95%CI（2.42，5.27）， P<0.01]. Subgroup analysis in different treatment stage showed that after IMiDs treatment for MM patients at induction stage， the risk of DVT increased by 386% compared with conventional chemotherapy plan [RR=4.86， 95%CI （2.85， 8.30）， P<0.01]， which evidence was moderate. Compared with conventional chemotherapy plan， there was no significant difference in the risk of DVT among MM patients treated with IMiDs at maintenance stage [RR=2.40， 95%CI （0.70， 8.27）， P=0.16] and relapse stage [RR=2.01， 95%CI （0.74， 5.46）， P=0.17]. The incidence of severe DVT caused by thalidomide and lenalidomide were 11% [95%CI （9%， 13%）] and 3% [95%CI （2%， 4%）]. CONCLUSIONS： The current evidence suggests that patients with MM treated with IMiDs are at a high risk of serious DVT， and clinical medication should be cautious.

KEYWORDS? ?Immunomodulatory drug; Multiple myeloma; Deep venous thrombosis; Systematic review; Meta-analysis

多發(fā)性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是以漿細(xì)胞異常增殖為特征的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。MM屬于第二大血液系統(tǒng)腫瘤，占腫瘤致死病例的2%左右[1]。盡管到目前為止，MM仍然不可治愈并且其10年生存期少于30%，但是其治療方法在近幾十年卻發(fā)生了很大變化[2]。在20世紀(jì)60年代，美法侖和潑尼松龍的聯(lián)合應(yīng)用是治療MM的標(biāo)準(zhǔn)方案，目前為止該方案仍在使用。20世紀(jì)80年代，自體干細(xì)胞移植術(shù)聯(lián)合化療大量應(yīng)用于MM患者，該方案提高了患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。近年來(lái)，免疫調(diào)節(jié)藥物（Immunomodulatory drugs，IMiDs）被陸續(xù)被批準(zhǔn)用于MM患者治療。IMids主要是針對(duì)MM發(fā)病機(jī)制中的自身免疫因素，達(dá)到抗MM作用。這些新的治療方案毫無(wú)疑問拓寬了MM的治療方案。

然而，IMiDs的不良反應(yīng)如中性粒細(xì)胞減少、骨髓抑制、血小板減少、感染、血栓栓塞也不容忽視。深靜脈血栓（Deep venous thrombosis，DVT）是IMiDs在治療MM發(fā)生時(shí)較為常見的不良反應(yīng)。但到目前為止，尚未見文獻(xiàn)對(duì)IMiDs在治療MM的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本文采用Meta分析方法，對(duì)上述問題進(jìn)行研究，旨在系統(tǒng)評(píng)價(jià)IMiDs在治療MM時(shí)DVT的發(fā)生率和相對(duì)危險(xiǎn)度，并為臨床治療提供建議。本文采用系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報(bào)告的條目——PRISMA聲明來(lái)報(bào)告本研究[3]。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 研究人群是MM患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)綜合參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、國(guó)際骨髓瘤工作組（IMWG）及我國(guó)的指南[1，4-5]?；颊吣挲g、性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 研究必須包含IMiDs試驗(yàn)組和對(duì)照組。內(nèi)容包括試驗(yàn)組與對(duì)照組藥物、隨訪時(shí)間、患者人數(shù)。試驗(yàn)組藥物為目前臨床批準(zhǔn)使用的3種IMiDs，即沙利度胺、來(lái)那度胺和泊馬度胺，其中前2種已在我國(guó)批準(zhǔn)上市。對(duì)照組可為空白對(duì)照、安慰組對(duì)照、常規(guī)化療方案?；煰煶?、隨訪時(shí)間、患者人數(shù)不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①DVT發(fā)生率;②DVT相對(duì)危險(xiǎn)度。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT、綜述、病例報(bào)告及專家評(píng)述型文獻(xiàn);②重復(fù)發(fā)表或數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn);③研究未能夠提供IMiDs治療MM時(shí)發(fā)生嚴(yán)重DVT的數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

本文以中文關(guān)鍵詞“多發(fā)性骨髓瘤”“免疫調(diào)節(jié)藥物”“深靜脈血栓”“沙利度胺”“來(lái)那度胺”“泊馬度胺”和英文關(guān)鍵詞“Immunomodulatory drug”“Deep venous thrombosis”“Multiple myeloma”“Thalidomide”“Lenalidomide”“Pomalidomide”在PubMed、Web of Science、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書館以及美國(guó)國(guó)立國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院下屬網(wǎng)站www.ClinicalTrials.gov中來(lái)檢索IMiDs治療MM安全性的文獻(xiàn)。本文采取主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行全面檢索。檢索時(shí)限為自建庫(kù)起至2018年12月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者獨(dú)立根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并交叉核對(duì)，兩名研究者獨(dú)立依據(jù)預(yù)先準(zhǔn)備好的表格進(jìn)行數(shù)據(jù)提取第一作者、發(fā)表年限、患者平均年齡、治療狀態(tài);干預(yù)措施、隨訪時(shí)間、患者人數(shù);同時(shí)兩名研究者獨(dú)立采用改良Jadad 量表[6]進(jìn)行RCT質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見不一致時(shí)，通過討論解決。改良Jadad 量表包含隨機(jī)序列的產(chǎn)生（恰當(dāng)?shù)?分、不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分）、分配隱藏（恰當(dāng)?shù)?分、不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分）、盲法（恰當(dāng)?shù)?分、不清楚得1分，不恰當(dāng)?shù)?分）、撤出與退出（描述得1分、未描述得0分）等4個(gè)條目?？偡譃?分，1～3分視為低質(zhì)量研究，4～7分視為高質(zhì)量研究。本文用敏感性分析評(píng)估單個(gè)研究對(duì)總體結(jié)果的影響，用Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)文獻(xiàn)是否存在發(fā)表偏倚。同時(shí)采取GRADE系統(tǒng)[7]對(duì)所得證據(jù)進(jìn)行評(píng)估，RCT初始證據(jù)級(jí)別為高等，但偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不精確性、不穩(wěn)定性、間接性和發(fā)表偏倚等因素的存在可使其證據(jù)級(jí)別降為中等、低等、甚至極低等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本文采用Stata 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。DVT采用相對(duì)危險(xiǎn)度（Relative risk，RR）表示，并計(jì)算95%置信區(qū)間（Confidence intervals，CI）。采用q檢驗(yàn)和I 2統(tǒng)計(jì)量分析納入研究異質(zhì)性。若P<0.1或I 2>50%說(shuō)明存在較大的異質(zhì)性，則需分析異質(zhì)性的來(lái)源，如為臨床、方法學(xué)異質(zhì)性則去除異質(zhì)性，如異質(zhì)性仍存在或?yàn)榻y(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析;反之，則采用固定效應(yīng)模型。本文根據(jù)藥物治療的時(shí)段（誘導(dǎo)階段、維持階段、復(fù)發(fā)階段）以及試驗(yàn)組藥物的干預(yù)措施（沙利度胺、來(lái)那度胺、泊馬度胺）進(jìn)行亞組分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)與質(zhì)量評(píng)價(jià)

共查到相關(guān)文獻(xiàn)9 456篇，經(jīng)閱讀題目、摘要排除? ?8 986篇。主要是基礎(chǔ)研究、綜述、回顧性研究、觀察性研究、非RCT，對(duì)篩選出的470篇文獻(xiàn)，獲取全文后進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估，排除重復(fù)研究、無(wú)法獲取嚴(yán)重DVT數(shù)據(jù)的研究459篇，最終納入11篇（項(xiàng)）RCT[8-18]。文獻(xiàn)的篩選過程見圖1。11項(xiàng)研究全部為英文文獻(xiàn)，共納入3 365例患者，其中2期試驗(yàn)2項(xiàng)[8，16]，3期試驗(yàn)9項(xiàng)[9-15，17-18];誘導(dǎo)階段6項(xiàng)[8-13]，維持階段4項(xiàng)[9，14-16]，復(fù)發(fā)階段2項(xiàng)[17-18]，其中一項(xiàng)包含誘導(dǎo)和維持2個(gè)階段[9];患者平均年齡55～79歲，隨訪周期為9～45月。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

11項(xiàng)RCT研究[8-18]中均提到了隨機(jī)分配，3項(xiàng)研究[13，15-16]未詳細(xì)描述分配隱藏方法;4項(xiàng)研究[10，14，17-18]均采取了雙盲法，1項(xiàng)研究[9]未詳細(xì)描述盲法，6項(xiàng)研究[8，11-13，15-16]未施盲;11項(xiàng)研究[8-18]均有描述退出與失訪狀況。納入研究的Jadad評(píng)分見表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 嚴(yán)重DVT發(fā)生率 11項(xiàng)研究[8-18]報(bào)道，使用IMiDs治療的1 688例MM患者中共發(fā)生119例嚴(yán)重DVT（其中文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道患者未發(fā)生DVT）。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I 2=84.6%，P<0.01），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者嚴(yán)重DVT發(fā)生率為7.3%[95%CI（4.5%，10.2%）]。根據(jù)干預(yù)時(shí)間的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示誘導(dǎo)階段[8-13]、維持階段[9，14-16]和復(fù)發(fā)階段[17-18]，試驗(yàn)組患者嚴(yán)重DVT發(fā)生率分別為9.7%[95%CI（6.5%，12.9%）]、1.8%[95%CI（0.5%，3.1%）]、7.7%[95%CI（0，15.4%）]。由于試驗(yàn)組干預(yù)措施主要為沙利度胺、來(lái)那度胺，根據(jù)試驗(yàn)組干預(yù)措施，對(duì)這兩個(gè)藥物進(jìn)行亞組分析。試驗(yàn)組患者中沙利度胺[8，10-13，16]、來(lái)那度胺[9，14-15，17-18]嚴(yán)重DVT發(fā)生率分別為11%[95%CI（9%，13%）]、3%[95%CI（2%，4%）]。

2.3.2 RR 11項(xiàng)研究[8-18]中使用IMiDs治療的1 688例MM患者中，共發(fā)生119例嚴(yán)重DVT;使用常規(guī)化療方案治療的1 677例MM患者中，共發(fā)生30例嚴(yán)重DVT。各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.536，I 2=0）。采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，與常規(guī)化療組相比，IMiDs治療組發(fā)生嚴(yán)重DVT風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[RR=3.57，95%CI（2.42，5.27），P<0.01]（圖2A）。根據(jù)干預(yù)時(shí)間的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示與常規(guī)化療相比，IMiDs在誘導(dǎo)階段[8-13]、維持階段[9，14-16]和復(fù)發(fā)性階段[17-18]的RR分別為4.86 [95%CI（2.85，8.30），P<0.01]（圖2B）、2.40[95%CI（0.70，8.27），P=0.16]（圖2C）、2.01[95%CI（0.74，5.46），P=0.17]（圖2D）。由于試驗(yàn)組干預(yù)措施主要為沙利度胺、來(lái)那度胺。根據(jù)試驗(yàn)組干預(yù)措施，對(duì)沙利度胺、來(lái)那度胺進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者中沙利度胺[8，10-13，16]、來(lái)那度胺[9，14-15，17-18]治療MM發(fā)生嚴(yán)重DVT的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，RR分別為3.72[95%CI（2.31，6.00），P<0.01]、3.28[95%CI（1.67，6.43），P<0.01]，詳見圖3。

2.4 敏感性分析

以相對(duì)危險(xiǎn)度為指標(biāo)，依次剔除研究，結(jié)果顯示未見任一研究對(duì)整體結(jié)果有顯著影響，詳見圖4。

2.5 發(fā)表偏倚

以DVT發(fā)生率為指標(biāo)進(jìn)行偏倚分析，經(jīng)Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)P=0.494，以DVT發(fā)生率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖5。2項(xiàng)研究[15-16]中沒有患者發(fā)生DVT。圖5散點(diǎn)基本對(duì)稱均分布于漏斗圖內(nèi)，且P>0.05提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。

2.6 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

本文使用GRADE方法對(duì)本研究的證據(jù)進(jìn)行分級(jí)，結(jié)果見表3。如表3所示，由于偏倚風(fēng)險(xiǎn)的存在，IMiDs治療MM發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)的總體證據(jù)（由于指6篇研究未使用盲法，1篇研究未詳細(xì)描述盲法，3篇研究未詳細(xì)描述分配隱藏方法使其偏倚風(fēng)險(xiǎn)為嚴(yán)重）、誘導(dǎo)階段證據(jù)（由于指4篇研究未使用盲法，1篇研究未詳細(xì)描述盲法，1篇研究未詳細(xì)描述實(shí)施分配隱藏的方法使其偏倚風(fēng)險(xiǎn)為嚴(yán)重）級(jí)別為中等。在維持治療階段，偏倚風(fēng)險(xiǎn)（2篇研究未使用盲法，1篇研究未詳細(xì)描述盲法，1篇研究未詳細(xì)描述實(shí)施分配隱藏的方法）和結(jié)果不精確性（95%CI跨越了無(wú)效線和明顯有害線）導(dǎo)致其證據(jù)級(jí)別為低等。在復(fù)發(fā)性治療階段，異質(zhì)性較大和結(jié)果不精確性（95%CI跨越了無(wú)效線和明顯有害線）使IMiDs治療MM發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)級(jí)別為低等。

3 討論

DVT是IMiDs治療MM發(fā)生的較常見不良反應(yīng)，其機(jī)制至今未明確，其可能與凝血系統(tǒng)激活、纖溶功能障礙、血流停滯及炎性細(xì)胞因子增加等有關(guān)[19]。本研究表明，與常規(guī)化療方案相比，MM患者，尤其是處于誘導(dǎo)治療階段的患者使用IMiDs治療后發(fā)生嚴(yán)重DVT的風(fēng)險(xiǎn)較高。

本研究也有一些不容忽視的局限性：一是雖然本文盡最大努力減小報(bào)告偏倚，但是一些數(shù)據(jù)仍然丟失;二是所有納入的研究均將DVT作為次要結(jié)局，這就增加了選擇性報(bào)告的偏倚風(fēng)險(xiǎn);三是沒有納入中文文獻(xiàn)，期待國(guó)內(nèi)學(xué)者后續(xù)行相關(guān)研究;四是報(bào)告IMiDs治療維持階段和復(fù)發(fā)階段MM患者DVT風(fēng)險(xiǎn)的原始研究較少，導(dǎo)致結(jié)論可靠性降低;五是入組患者年齡和隨訪周期有較大差異性，這可能導(dǎo)致異質(zhì)性發(fā)生。

綜上所述，現(xiàn)有證據(jù)表明，使用IMiDs能夠增加MM患者發(fā)生嚴(yán)重DVT的風(fēng)險(xiǎn)，建議臨床醫(yī)師、藥師在使用IMiDs治療MM時(shí)應(yīng)關(guān)注DVT風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)采取預(yù)防措施。

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（收稿日期：2019-05-06 修回日期：2019-08-08）

（編輯：劉明偉）