楊熙園 沈雅平 陶曉娜

【摘要】目的：甲磺酸阿帕替尼片是我國(guó)自主研發(fā)的分子靶向藥物，為口服小分子抗血管生成抑制劑新藥，目前研究較多的在于治療胃腺癌的治療，對(duì)延長(zhǎng)患者總生存期及中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間療效顯著，對(duì)肺部腫瘤研究甚少：支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)是治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方法之一。本項(xiàng)研究在于評(píng)估甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。方法：選取41例經(jīng)手術(shù)、纖支鏡、肺穿或痰脫落細(xì)胞學(xué)檢查等病理學(xué)確診為非小細(xì)胞肺癌，并結(jié)合患者全身影像學(xué)檢查中晚期患者進(jìn)入本項(xiàng)研究。將41例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組21例和對(duì)照組20例，兩組患者均采用支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)治療，試驗(yàn)組加用甲磺酸阿帕替尼片劑量為每次500mg，每天一次口服，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良事件。觀察兩組治療前后療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、卡氏評(píng)分及不良反應(yīng)情況。結(jié)果：實(shí)驗(yàn)組的客觀有效率為、疾病控制率為、中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間、中位生存期均高于對(duì)照組。不良事件大部分為I-II級(jí)，僅需要對(duì)癥支持處理或不需處理。結(jié)論：甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)對(duì)既往化療失敗的中晚期NSCLC患者有較好的療效和安全性，可有效控制中晚期NSCLC患者病情進(jìn)展，值得進(jìn)一步推廣。

【關(guān)鍵詞】晚期非小細(xì)胞肺肺癌，甲磺酸阿帕替尼片，支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)

[中圖分類號(hào)]R734.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A [文章編號(hào)]2096-5249（2019）17-0004-02

肺癌是我國(guó)發(fā)病率較高的惡性腫瘤，近年來(lái)肺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。相關(guān)調(diào)查顯示在初診時(shí)57%的肺癌患者已經(jīng)為中晚期，目前晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者在一線、二線治療失敗后缺乏較有效的治療方法，為這類患者提供較為有效的治療方案是一個(gè)重要的研究課題。甲磺酸阿帕替尼片主要通過(guò)高度選擇性地抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2（VEGFR-2）酪氨酸激酶的活性，阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。對(duì)于無(wú)法手術(shù)的患者，支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（BACE）是治療肺癌行之有效的方法之一。我院采甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)治療中晚期非小細(xì)胞肺癌的治療方法，取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)患者自愿參加，簽署知情同意書;經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的非小細(xì)胞支氣管肺癌;既往未接受過(guò)甲磺酸阿帕替尼片及其它靶向藥物治療;預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月;WHO體力狀況評(píng)分≤2;局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，不能接受根治手術(shù)或放療;既往接受過(guò)至少一次化療;既往手術(shù)和/或局部放療患者;化療后腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)或肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，或是受試者不能耐受化療;根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)至少有一個(gè)可測(cè)量病灶。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)患者非自愿參加，拒絕簽署知情同意書;已知對(duì)甲磺酸阿帕替尼片、順鉑、多西他賽或制劑組分嚴(yán)重過(guò)敏者;患有嚴(yán)重或不能控制的系統(tǒng)疾病;伴有顱內(nèi)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者;近期1個(gè)月內(nèi)曾接受化學(xué)或放療，或仍存在放化療相關(guān)不良反應(yīng)者;合并有癥狀的慢性塞性肺疾病或肺間質(zhì)性疾病者;肝功能Child評(píng)分≥7分;血常規(guī)提示：WBC<3X109/L或PLT<100X109/L;妊娠或哺乳期婦女。

1.3退出標(biāo)準(zhǔn)受試者在任何時(shí)間放棄繼續(xù)治療，撤回知情同意書;受試者對(duì)研究及治療方案的依從性較差;錯(cuò)誤人選的受試者。

1.4治療方法介入化療方案：采用改良Seldinger技術(shù)，在腹股溝區(qū)（左右任意一側(cè)均可，首選右側(cè)）穿刺點(diǎn)局麻后，行股動(dòng)脈穿刺，導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管超選擇選擇插管到支氣管動(dòng)脈，并避開脊髓動(dòng)脈，先行支氣管動(dòng)脈灌注，藥用注射用順鉑+多西他賽注射液（聯(lián)合化療劑量：順鉑75-80mg/m2，多西他賽用量75-100mg/m2），再混合明膠海綿微粒行超選擇動(dòng)脈栓塞術(shù)。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼片500mg每天一次，口服，餐后半小時(shí)溫開水口服（每日服藥的時(shí)間應(yīng)盡可能相同），連續(xù)服用，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良事件。4周為1療程，3個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)情況。

1.5療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO制定的腫瘤近期療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)?？傮w最佳療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）和進(jìn)展（PD），CR+PR為有效（維持4周及以上）?？陀^緩解率（ORR）包括經(jīng)至少相隔4周確認(rèn)的CR或PR，疾病控制率包括經(jīng)確認(rèn)的腫瘤緩解者（cR+PR）及初次服用研究藥物至少6周后記錄到SD的患者。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是指患者從首次用藥到觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔（以發(fā)生在先的事件計(jì)算）。在本實(shí)驗(yàn)截止時(shí)尚未進(jìn)展或死亡的患者，及研究中失訪的患者將以其最后一次腫瘤評(píng)價(jià)的日期計(jì)算?？偵嫫冢═TD）指患者首次用藥到由于任何原因死亡的時(shí)間。本研究中記錄不良事件的時(shí)間從患者簽署知情同意書起，直至中止研究用藥后的4周，按照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國(guó)NCI-生物醫(yī)學(xué)信息和信息技術(shù)中心（CBIIT）發(fā)布的毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（cTC）（第4版）評(píng)價(jià)不良事件。生存分析采用Kaplan-Meier法。

2結(jié)果

2017年3月進(jìn)行末次隨訪，在數(shù)據(jù)截止日尚生存的患者或在研究中失訪的患者，將以其最后一次聯(lián)絡(luò)的日期作為截尾數(shù)值進(jìn)行分析。隨訪時(shí)間為3～24個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。兩組共有2例失訪，實(shí)驗(yàn)組1例，在18個(gè)月失訪，對(duì)照組1例，在6個(gè)月失訪，失訪者按死亡計(jì)算，隨訪率為95.12%。

2.1患者治療前的臨床特點(diǎn)41例患者的中位年齡為62（34～87）歲，其中男性26例，女性15例;按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）癌癥分期手冊(cè)（第6版）制定的肺癌分期進(jìn)行TNM分期：Ⅲa期7例，Ⅲb期11例，Ⅳ期23例;腺癌18例，鱗癌20例，其他3例;體力狀況評(píng)分0=1分32例，≥2分9例。

2.2近期客觀療效共選擇41例非小細(xì)胞中晚期肺癌患者，其中實(shí)驗(yàn)組21例，觀察組20例，試驗(yàn)組完全緩解（cR）2例，部分緩解（PR）13例，客觀有效率71.42%，穩(wěn)定（sD）3例，疾病控制率85.71%;對(duì)照組完全緩解（cR）1例，部分緩解fPR）10例，客觀有效率55.00%，SD 2例，疾病控制率65.00%;實(shí)驗(yàn)組的客觀有效率及疾病控制率均高于對(duì)照組。

2.3無(wú)進(jìn)展生存期（PFs）試驗(yàn)中有1例實(shí)驗(yàn)組受試者在本研究中接受阿帕替尼治療時(shí)間短于10天，無(wú)治療后的腫瘤評(píng)價(jià)，故PFS計(jì)為0天。無(wú)疾病進(jìn)展客觀依據(jù)出現(xiàn)前的死亡病例，實(shí)驗(yàn)組中位PFS為187天（95%CI為98-252天）;對(duì)照組中位PFS為146天（95%CI為79-198天）。

2.4總體生存期（TTD）隨訪時(shí)間截止2017年03月24日，實(shí)驗(yàn)組中位生存期為16.9個(gè)月，對(duì)照組中位生存期為13.4個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組12月、24月的生存率分別為66.67%、47.62%和55.00%、35.00%。

2.5生活質(zhì)量（QOL）試驗(yàn)組治療后與治療前相比，Kamofsky評(píng)分改善15例（71.43%），穩(wěn)定5例（23.81%），惡化1例（4.76%）;對(duì)照組治療后與治療前相比，Karnofsky評(píng)分改善11例（55.00%），穩(wěn)定7例（35.00%），惡化2例（10.00%）。觀察組患者的Karnofsky評(píng)分改善率和穩(wěn)定率均高于對(duì)照組，兩組KPS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。

2.6不良事件實(shí)驗(yàn)組較多見的與藥物有關(guān)的不良事件包擴(kuò)惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、蛋白尿、手足綜合征、口腔黏膜炎的生率分別為52.38%、47.62%、42.86%、38.10%和14.29%;對(duì)照組常見的藥物不良事件包括惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、蛋白尿、脫發(fā)，其發(fā)生率分別為50.00%、40.00%、30%和15.00%;大部分為CTC I-Ⅱ級(jí)，是可控的，不需要特殊或?qū)ΠY支持治療均可恢復(fù)，與研究藥物有關(guān)或可能有關(guān)CTCⅢ一Ⅳ級(jí)不良事件為3例，經(jīng)過(guò)積極治療均可恢復(fù)，無(wú)治療相關(guān)性死亡。

3討論

臨床治療上，因肺癌的發(fā)展速度較快，且發(fā)現(xiàn)時(shí)已多為中晚期，手術(shù)治療已不能將病灶完全清除。而化療作為一項(xiàng)重要的利用化學(xué)藥物將腫瘤細(xì)胞殺死，對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖進(jìn)行抑制的癌癥治療方法NSCLC患者化療失敗后缺乏有效的治療手段，可選擇的治療手段并不多。放化療是目前治療不能手術(shù)的中晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)方案，然而放化療對(duì)NSCLC的敏感性較低，治療效果不甚理想，不良反應(yīng)較大。因此，為防止肺癌的快速進(jìn)展，需要啟動(dòng)三線化療方案以盡可能的延長(zhǎng)患者生存期。

雖然目前國(guó)內(nèi)臨床關(guān)于甲磺酸阿帕替尼片的研究報(bào)道仍較少，但有關(guān)案例顯示甲磺酸阿帕替尼片對(duì)于晚期多種腫瘤療效顯著。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是調(diào)控細(xì)胞增殖血管生成及轉(zhuǎn)移的原癌基因在多種惡性腫瘤中?？梢姷紼GFR異常表達(dá)因而EGFR成為分子靶向治療的主要靶分子。甲磺酸阿帕替尼片是中國(guó)自主研制的安全有效的小分子抗血管生成靶向藥物，屬

EGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，該藥主要通過(guò)抑制EGFR發(fā)揮抗血管生成作用以治療惡性腫瘤，相關(guān)試驗(yàn)均表明阿帕替尼對(duì)肺癌有很好的腫瘤生長(zhǎng)抑制活性。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究表明甲磺酸阿帕替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的PFS為122天，客觀有效率及疾病控制率分別為12.2%、68.9%。

介入治療因其操作簡(jiǎn)單、局部療效好、不良反應(yīng)小、可重復(fù)性好等特點(diǎn)，已成為中晚期肺癌非手術(shù)治療的重要方法，并已廣泛應(yīng)用于臨床。支氣管動(dòng)脈灌注化療治療的同時(shí)，加用明膠海綿顆粒對(duì)腫瘤血管進(jìn)行栓塞，能有效降低腫瘤血供，從而促進(jìn)腫瘤組織內(nèi)化療藥物的留滯，促進(jìn)藥物發(fā)揮更持久的作用，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的壞死。且該插管灌注化療，減輕了對(duì)正常組織器官的損傷，在一定程度上減輕了全身靜脈化療的副作用。本研究系觀察甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)對(duì)中晚期NSCLC患者的療效和安全性，實(shí)驗(yàn)組的PFS為187天，客觀有效率及疾病控制率分別為71.42%、85.71%，均高于單存使用甲磺酸阿帕替尼的報(bào)道;研究結(jié)果證明，甲磺酸阿帕替尼片的整體安全性良好，不良事件大多數(shù)為輕、中度，可控的，經(jīng)過(guò)對(duì)癥支持治療均可恢復(fù)，全組實(shí)驗(yàn)對(duì)象均無(wú)治療相關(guān)性死亡。本組人群的中位生存期達(dá)16.9個(gè)月，1年生存率66.67%，雖然沒(méi)有與支持治療或一線、二線化療的直接比較，但參照既往資料，針對(duì)化療失敗的NSCLC患者，磺酸阿帕替尼片治療后患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量較目前的治療手段有一定程度的延長(zhǎng)。但其遠(yuǎn)期療效及總生存時(shí)間，進(jìn)行進(jìn)一步大樣本及延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)行比較。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼片聯(lián)合支氣管動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)可以提高中晚期NSCLC患者治療的控制率和有效率，延長(zhǎng)中位生存期，改善生活質(zhì)量，耐受較好;臨床治療效果較好，值得臨床進(jìn)一步推廣、研究和應(yīng)用。