吳家睿

如何提高研發(fā)效率、降低研發(fā)成本已成為當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。創(chuàng)新藥物研發(fā)有三個(gè)要素：試驗(yàn)藥物受試者和試驗(yàn)流程，前兩者是研發(fā)的“硬件”，后者是研發(fā)的“軟件”，只有“軟硬兼施”，才能應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)，走出一條新的藥物研發(fā)之路。

現(xiàn)代文明社會(huì)的一個(gè)主要特征是，研究者有能力不斷發(fā)展出新的治療方法來抗擊各種危害人類健康的疾病。然而，隨著腫瘤、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜性疾病的流行，針對(duì)這些疾病的新藥研發(fā)的難度也在明顯增大，主要表現(xiàn)為研發(fā)周期越來越長(zhǎng)，研發(fā)費(fèi)用越來越高。有分析指出，從1950年代起，美國的新藥研發(fā)效率呈下降趨勢(shì)，每10億美元用于藥物研發(fā)而獲批的新藥數(shù)量大約每9年減少一半[1]。根據(jù)“歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)盟”2014年的統(tǒng)計(jì)，一種創(chuàng)新藥物的研發(fā)周期是10～15年，研發(fā)費(fèi)用約為12億美元。這種情況還在惡化：德勤會(huì)計(jì)師事務(wù)所（Deloitte&Touche）在2017年發(fā)布的一份研究報(bào)告指出，目前研發(fā)出一種新藥的平均成本已增長(zhǎng)至15.4億美元二正如美國食品藥品管理局（Food andDrug Administration，F(xiàn)DA）新任局長(zhǎng)戈特利布（S.Gottlieb）博士2017年9月在美國食品藥品監(jiān)管法規(guī)學(xué)會(huì)年會(huì)的報(bào)告中所說：“當(dāng)前藥物研發(fā)費(fèi)用大幅增加，我們正處在不可持續(xù)的道路上?！?/p>

顯然，如何提高研發(fā)效率、降低研發(fā)成本已成為創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)雖然創(chuàng)新藥物研發(fā)涉及基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究、臨床研究，以及研發(fā)模式和管理流程等諸多方面.但也可把這個(gè)非常復(fù)雜的研究活動(dòng)概括為只個(gè)要素：試驗(yàn)藥物，受試者，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)與流程。前兩個(gè)要素屬于藥物研發(fā)的“硬件”，后一個(gè)要素則是藥物研發(fā)的“軟件”本文圍繞這三個(gè)要素來分析創(chuàng)新藥物研發(fā)的特點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)

創(chuàng)新藥物研發(fā)的“硬通貨”：新分子實(shí)體和生物制劑

創(chuàng)新藥物通常可分為兩大類：基于全新作用靶點(diǎn)的“原創(chuàng)藥”（first-in-class drugs）和基于已知靶點(diǎn)的“二類新藥”（second-in-class drugs）。這些新藥也可根據(jù)其組分構(gòu)成，分為小分子化合物構(gòu)成的“新分子實(shí)體”（new molecular entity，NME）和單克隆抗體或重組蛋自因子等生物制劑。例如，美國FDA在2007-2016年間總計(jì)批準(zhǔn)318種創(chuàng)新藥物，其中包括199種新分子實(shí)體和119種生物制劑。

創(chuàng)新藥物研發(fā)可簡(jiǎn)單劃分為“臨床前研究”和“臨床研究”兩個(gè)階段。對(duì)于由新分子實(shí)體構(gòu)成的創(chuàng)新藥物來說，在臨床前研究階段的首要任務(wù)是發(fā)現(xiàn)“先導(dǎo)化合物”（lead compound），然后對(duì)這種先導(dǎo)化合物的藥理、藥代和毒理等進(jìn)行系統(tǒng)研究如果先導(dǎo)化合物的研究結(jié)果符合進(jìn)入臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)，就可以在獲得藥物監(jiān)管部門批準(zhǔn)后進(jìn)入臨床研究階段。

基礎(chǔ)研究在臨床前研究階段扮演了重要的角色。美國研究人員分析了2010～2016年間FDA批準(zhǔn)的210種新分子實(shí)體與該期間美國衛(wèi)生研究院（NationalInstitutes of Health，NIH）研究項(xiàng)目之關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這210種新藥涉及上千億美元的NIH項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)，其中90%以上的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)用于與其中151種藥物靶標(biāo)相關(guān)的生物學(xué)特性及藥物作用機(jī)理等研究，只有不到10%的經(jīng)費(fèi)與新分子實(shí)體的化學(xué)合成或優(yōu)化相關(guān)121二

根據(jù)“歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)盟”2014年的統(tǒng)計(jì)，在早期藥物發(fā)現(xiàn)階段中，每篩選5000～1萬種化合物，大約有250種能夠進(jìn)入臨床前研究;在這些臨床前研究的化合物中，平均僅有5種能成功進(jìn)入臨床研究這種低下的成功率導(dǎo)致臨床前研究的時(shí)間和成本明顯增加一般來說，獲得“原創(chuàng)藥”的成本比獲得“二類新藥”更高。有統(tǒng)計(jì)指出，2010-2016年間被FDA批準(zhǔn)的84種“原創(chuàng)藥”涉及的NIH項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)高達(dá)640億美元，而同期被批準(zhǔn)的126種二類新藥涉及的NIH項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)不過是400億左右[2]。

在藥物研發(fā)的臨床前研究階段，人們?nèi)菀渍J(rèn)為藥物的作用對(duì)象——靶點(diǎn)是最重要的但是，通過對(duì)1999～2008年藥物研發(fā)情況詳細(xì)分析后發(fā)現(xiàn)，在原創(chuàng)藥研發(fā)領(lǐng)域，通過表型篩選和生物學(xué)研究獲得的新分子實(shí)體數(shù)量，遠(yuǎn)大于通過靶點(diǎn)篩選而得到的;通過前者獲得的新分子實(shí)體數(shù)量是53個(gè)，通過后者只獲得17個(gè);只是在二類新藥研發(fā)領(lǐng)域，才主要是通過靶點(diǎn)篩選得到新分子實(shí)體[3]。換句話說，單純從具體的潛在藥靶的方向開展研究，往往不足以發(fā)現(xiàn)原創(chuàng)藥，必須要從更廣泛和更深刻的生物學(xué)視野中去尋找潛在的創(chuàng)新藥物，例如，新概念“免疫檢查點(diǎn)”的提出和相應(yīng)的分子機(jī)制的揭示帶來了全新的腫瘤免疫治療藥物

重組單抗等生物制劑的研發(fā)與新分子實(shí)體的研發(fā)有很大差別，前者從研究一開始通常就對(duì)作用靶點(diǎn)比較清楚，但由于種種原因，過去對(duì)生物制劑的研發(fā)力度遠(yuǎn)低于新分子實(shí)體研發(fā)2012年7月，美國政府頒布了“FDA安全和創(chuàng)新法案”（FDASIA），并在隨后4年內(nèi)共批準(zhǔn)23種重組單抗，其數(shù)量超過1993年之前20年的批準(zhǔn)總數(shù)。隨著近年來腫瘤免疫治療的快速進(jìn)展，重組單抗和腫瘤疫苗等生物制劑的研發(fā)呈現(xiàn)出爆發(fā)式的士曾長(zhǎng)。

盡管基礎(chǔ)研究被公認(rèn)是創(chuàng)新藥物臨床前研究的主要驅(qū)動(dòng)力，但近年來美國的臨床研究已跟不上基礎(chǔ)研究的迅速發(fā)展，二者間出現(xiàn)了明顯的“鴻溝”美國NIH為推動(dòng)基礎(chǔ)研究成果及時(shí)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的概念，并發(fā)起了一系列相關(guān)的研究計(jì)劃，其中最著名的就是“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床”（from bench tobedside）計(jì)劃。需要指出的是，由于創(chuàng)新藥物的研發(fā)活動(dòng)涉及很多因素，因此，并非簡(jiǎn)單地加強(qiáng)基礎(chǔ)研究工作就能夠推進(jìn)創(chuàng)新藥物的研究進(jìn)度。研究者在分析導(dǎo)致美國新藥研發(fā)效率衰退的因素時(shí)，特別提出要防止一種稱為二基礎(chǔ)研究與蠻力”（basic research-brute force）的偏見，即“過于夸大基礎(chǔ)研究尤其是分子生物學(xué)在研發(fā)早期的作用，以及在臨床前研究階段過分地強(qiáng)調(diào)篩選方法”[1]。

創(chuàng)新藥物研發(fā)的“指路燈”：生物標(biāo)志物

如何選擇受試者并評(píng)估其對(duì)藥物的響應(yīng)是創(chuàng)新藥物研發(fā)的一個(gè)主要任務(wù)，而生物標(biāo)志物（biomarker）正是應(yīng)對(duì)這個(gè)挑戰(zhàn)的一種有效手段。一個(gè)廣為人知的例子是，阿斯利康公司研發(fā)的表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermalgrowth factor receptor.EGFR）酪氨酸激酶抑制劑“吉非替尼”，在藥效近乎失敗的情況下依靠發(fā)現(xiàn)受試者的生物標(biāo)志物而“起死回生”，即該藥被發(fā)現(xiàn)對(duì)攜帶EGFR基因第19號(hào)外顯子突變的肺癌患者具有明顯療效。在臨床試驗(yàn)過程中，生物標(biāo)志物不僅能幫助確定對(duì)藥物有高響應(yīng)的受試患者，而且也可用于排除對(duì)藥物不良反應(yīng)敏感的患者這二者正是藥物研發(fā)試驗(yàn)需要解決的主要問題。通過分析2013-2015年有關(guān)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗的情況，研究者發(fā)現(xiàn)療效不仕和安全性問題占所有Ⅱ期臨床試驗(yàn)失敗因素的73%，同樣也是Ⅲ期臨床研究失敗的最主要原因[4]。研究者關(guān)于提高臨床試驗(yàn)成功率的改進(jìn)措施中，第一條就是建議采用更有效的生物標(biāo)志物[4]。

隨著精確醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來，個(gè)性化治療成為主要任務(wù)、使得生物標(biāo)志物在創(chuàng)新藥物研發(fā)中的重要性愈發(fā)突出。2011年提出“精確醫(yī)學(xué)”觀念的倡導(dǎo)者認(rèn)為，“精確醫(yī)學(xué)的終點(diǎn)是，選擇出一類具有相同疾病和相同生物學(xué)基礎(chǔ)的患者，使他們最有可能從一種藥物或某種治療中受益”。顯然，區(qū)分和選擇藥物敏感患者的基本條件就是要鑒定出相應(yīng)的生物標(biāo)志物。歐盟2014年啟動(dòng)的“創(chuàng)新藥物先導(dǎo)項(xiàng)目2”（InnovativeMedicines Initiative 2，IMI2）的主要目標(biāo)是“在正確的時(shí)間對(duì)正確的患者給予正確的防治”，而實(shí)行IM12目標(biāo)的關(guān)鍵之一就是要發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證可用于臨床試驗(yàn)的生物標(biāo)志物。

隨著人類基因組計(jì)劃的完成和測(cè)序能力的飛速發(fā)展，對(duì)基因變異的檢測(cè)已經(jīng)成為生物標(biāo)志物領(lǐng)域的主要任務(wù)。美國NIH在2006年?duì)款^啟動(dòng)了國際協(xié)作項(xiàng)目“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA），涉及50種不同類型的腫瘤的數(shù)萬名患者樣本分析，目前已鑒定出近千萬種的基因突變。在《自然》（Nature）周刊2018年10月發(fā)表的一篇研究論文中，研究者通過562名急性髓細(xì)胞白血?。╝cute myeloidleukemia，AML）患者的全外顯子組測(cè)序，進(jìn)而構(gòu)建了各種AML藥物響應(yīng)與不同基因突變之間的精細(xì)關(guān)系圖譜。

個(gè)體的遺傳差異不僅源于基因突變，而且還來自基因組序列的多態(tài)性，其主要代表是“單核苷酸多態(tài)性”（single nucleotide polymorphism，SNP）。有實(shí)驗(yàn)證明，轉(zhuǎn)錄因子PPAγ的結(jié)合序列上一個(gè)SNP就能夠決定其結(jié)合的強(qiáng)弱，從而導(dǎo)致抗糖尿病藥物對(duì)攜帶不同SNP的個(gè)體產(chǎn)生不同的藥物響應(yīng)[5]。顯然，SNP就是一類重要的生物標(biāo)志物。人體基因組含有數(shù)百萬SNP，研究者為此發(fā)展出一種稱為“全基因組關(guān)聯(lián)分析”（genome-wide association studies，GWAS）技術(shù)，用于從基因組水平上發(fā)現(xiàn)人群中那些與復(fù)雜的生理或病理J性狀高度相關(guān)的SNP。GWAS技術(shù)發(fā)展至今已有十多年，研究者利用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)了大量與復(fù)雜性疾病有關(guān)的SNP，如針對(duì)2型糖尿病就發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)高度相關(guān)的SNP。

對(duì)于生物個(gè)體而言，基因組序列是非常重要的生物標(biāo)志物，但RNA、蛋白質(zhì)和代謝小分子等同樣也是重要的生物標(biāo)志物。TOGA項(xiàng)目的研究者不久前在《細(xì)胞》（Cell）雜志上發(fā)表了對(duì)1萬個(gè)腫瘤樣本的分子分型結(jié)果;在這項(xiàng)研究中，通過整合染色體非整倍性、DNA甲基表達(dá)譜、基因表達(dá)譜、microRNA表達(dá)譜和蛋自質(zhì)表達(dá)譜等數(shù)據(jù)，將傳統(tǒng)的基于解剖位置和病理性狀分類的33種腫瘤重新分為28種類型[6]。

在目前藥物研發(fā)領(lǐng)域的一系列改革中，生物標(biāo)志物也將發(fā)揮出更重要的作用。在不同于傳統(tǒng)的Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期三階段臨床試驗(yàn)的連續(xù)性無縫臨床試驗(yàn)中，從試驗(yàn)開始研究者的關(guān)注點(diǎn)就不再是局限于藥物代謝和安全性，而是包括了藥物的療效因此，找到符合標(biāo)準(zhǔn)的特定患者成為這種無縫臨床試驗(yàn)方案的限速步驟。顯然，在這種臨床試驗(yàn)一開始，就可以通過檢測(cè)特定生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)試驗(yàn)結(jié)果，并在后續(xù)試驗(yàn)中只選擇具有相應(yīng)生物標(biāo)志物的患者。

在另外一種稱為“主方案”（master protocols）臨床改革試驗(yàn)中，研究者試圖用單一試驗(yàn)方案來解決多個(gè)臨床問題[7]。這種方案也是把生物標(biāo)志物作為其重要的試驗(yàn)手段例如，在一個(gè)名為“Ⅰ-SPY2”的試驗(yàn)中，研究者根據(jù)3個(gè)遺傳標(biāo)志物確定了乳腺癌患者的8個(gè)亞型，然后比較12種治療方法對(duì)這8個(gè)亞型患者的不同效果二在原創(chuàng)藥——原肌球蛋白受體激酶（tropomyosinreceptor kinase，TRK）抑制劑Larotrectinib的臨床試驗(yàn)中，受試的患者涉及13種不同實(shí)體瘤類型，但他們都有一個(gè)共同的分子標(biāo)志物——TRK基因的融合。也就是說，在某些情況下，生物標(biāo)志物本身同時(shí)也就是藥物靶標(biāo)。

臨床終點(diǎn)（clinical endpoint）是評(píng)估藥效的臨床指標(biāo)。由于很多臨床終點(diǎn)的確認(rèn)往往在現(xiàn)實(shí)中可操作性不強(qiáng)，如評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物的總生存期（overallsurvival，OS）很難獲得或者需要很長(zhǎng)時(shí)間，因此研究者利用腫瘤影像變化等作為代替臨床終點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，稱之為替代終點(diǎn)（surrogate endpoint）。顯然，采用替代終點(diǎn)有助于提高新藥研發(fā)效率和降低成本。為此，在2012年頒布的《FDA安全和創(chuàng)新法案》中明確規(guī)定，在新藥“加速審批通道”（acceleratedapproval）可以采用替代終點(diǎn)。替代終點(diǎn)本質(zhì)上就是與臨床終點(diǎn)緊密有關(guān)，并可預(yù)測(cè)臨床效果有效性的生物標(biāo)志物不久前，F(xiàn)DA和NⅠH聯(lián)合成立了一個(gè)生物標(biāo)志物工作小組，并在2016年初發(fā)布了‘生物標(biāo)志物、終點(diǎn)和其他工具”（Biomarkers，Endpoints，and OtherTools，BEST）的術(shù)語表，進(jìn)一步明確了生物標(biāo)志物與替代終點(diǎn)之間的關(guān)系。

創(chuàng)新藥物研發(fā)的“軟實(shí)力”：臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與流程

創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中的經(jīng)典臨床研究由二個(gè)階段組成：Ⅰ期臨床試驗(yàn)，該階段是在正常人群樣本中進(jìn)行試驗(yàn)藥物的人體安全性評(píng)價(jià)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn);Ⅱ期臨床試驗(yàn)，對(duì)已通過Ⅰ期的試驗(yàn)藥物，初步評(píng)價(jià)其對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為制定Ⅲ期的試驗(yàn)方案提供依據(jù);Ⅲ期臨床試驗(yàn)，采用更大的目標(biāo)適應(yīng)癥患者樣本群體，進(jìn)一步確證試驗(yàn)藥物的治療作用和安全性，為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分依據(jù)

這種三階段型臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新藥物研發(fā)過程中成本最高的階段，通常需要數(shù)百名患者的參與，試驗(yàn)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)六至七年。顯然，迫切需要對(duì)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和流程進(jìn)行改革。不久前，美國FDA提出一種不同于經(jīng)典三階段臨床試驗(yàn)的“無縫臨床試驗(yàn)”（seamlessclinical trials），它有兩個(gè)特點(diǎn)：首先，該臨床試驗(yàn)從一開始就不像Ⅰ期臨床試驗(yàn)?zāi)菢?，把試?yàn)?zāi)康木窒抻谒幬镌谌梭w的代謝和安全性問題，而是包括藥物劑量一藥效關(guān)系等因此試驗(yàn)開始時(shí)不僅有健康受試者，也招募一定數(shù)量的患者參與，如同把Ⅰ期和Ⅱa期臨床試驗(yàn)整合起來。第二，它將Ⅱb期研究與Ⅲ期試驗(yàn)相結(jié)合，同時(shí)開始注冊(cè)，根據(jù)Ⅱb期試驗(yàn)的進(jìn)展情況，實(shí)時(shí)確定最佳治療劑量、選擇最佳響應(yīng)組，并及時(shí)進(jìn)行后續(xù)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。因此，Ⅱb階段研究有時(shí)甚至不需要完全進(jìn)行到底。

無縫臨床試驗(yàn)可視為一種連續(xù)的臨床試驗(yàn)二它與經(jīng)典的臨床試驗(yàn)相比，從總體上減少了參加臨床研究的患者數(shù)。此外，這種無縫試驗(yàn)可以比經(jīng)典臨床試驗(yàn)更早發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的失敗端倪，在試驗(yàn)早期或中期階段就能夠及時(shí)中止，從而降低在臨床試驗(yàn)最終階段發(fā)生失敗的概率。我們知道，Ⅲ期研究通常是整個(gè)臨床試驗(yàn)中時(shí)間最長(zhǎng)、成本最高的部分。因此，無縫臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚣涌焖幬镅邪l(fā)的進(jìn)度，大幅降低研發(fā)成本。

在無縫臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，美國FDA于2018年又提出一個(gè)新的“并行式”臨床試驗(yàn)方案——“人群優(yōu)先的多種擴(kuò)大隊(duì)列試驗(yàn)”（first-in-human multipleexpansion cohort trials），即在藥物起始劑量遞增的二爬坡試驗(yàn)”患者隊(duì)列之外，再構(gòu)建3個(gè)或以上的額外患者隊(duì)列，以便能同時(shí)并行開展各項(xiàng)相關(guān)臨床研究[8]。FDA認(rèn)為，只要通過一定的安全性評(píng)估，哪怕尚未完成藥物代謝方面的研究，都可啟動(dòng)這些隊(duì)列研究，從而加快整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)進(jìn)程。這些增加的隊(duì)列應(yīng)有不同的具體研究目標(biāo)，如藥效的評(píng)估、生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)等[8]。

經(jīng)典的臨床試驗(yàn)通常是“一對(duì)一”的關(guān)系，即一種試驗(yàn)藥物針對(duì)一種病。但是，對(duì)于腫瘤等復(fù)雜性疾病而言，往往是一種病有多種藥物，或者是一種藥物針對(duì)多種病，如同中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所說的“同病異治”和“異病同治”。為此，美國FDA提出一種稱為“主方案”（masterprotocols）的新型臨床試驗(yàn)，試圖通過一單一試驗(yàn)方案來解決多個(gè)臨床間題[7]?！爸鞣桨浮痹囼?yàn)包括三種類型：籃型試驗(yàn)（basket trial）、傘型試驗(yàn)（umbrella trial）和平臺(tái)試驗(yàn)（platform trial）[7]。按照FDA專家的定義，籃型試驗(yàn)是指在多種疾病或疾病亞型的背景下研究單一靶向治療;傘型試驗(yàn)是針對(duì)單一疾病研究多種靶向治療;平臺(tái)試驗(yàn)則是在單一疾病背景下以連續(xù)和動(dòng)態(tài)的方式，研究多種靶向治療，關(guān)鍵是要通過評(píng)估來確定這些藥物何時(shí)進(jìn)入或退出試驗(yàn)平臺(tái)[7]。

主方案不僅提供了“一對(duì)多”的新型臨床試驗(yàn)策略，而且通過在同一主方案試驗(yàn)中不同臨床試驗(yàn)的患者之間的數(shù)據(jù)共享和分析，就能獲得過去需要多個(gè)不同經(jīng)典臨床研究才能得到的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而達(dá)到減少參加臨床試驗(yàn)人數(shù)的目的。例如，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)在2017年年會(huì)上公布了一項(xiàng)“籃型試驗(yàn)”結(jié)果，涉及攜帶原TRK基因融合突變的小分子抑制劑larotrectinib;該項(xiàng)試驗(yàn)總共納入55例患者，涉及13種不同類型實(shí)體瘤，平均每種實(shí)體瘤的受試患者為4人。此外，一次經(jīng)典的臨床試驗(yàn)通常需設(shè)立一個(gè)研究中心和一套管理機(jī)構(gòu)，而一個(gè)主方案試驗(yàn)可通過一個(gè)試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)管理機(jī)構(gòu)，對(duì)其下屬各項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)一決策和集中管理，從而更為高效地使用資源和降低研發(fā)成本。

美國國會(huì)在2016年12月7日通過了引領(lǐng)未來美國醫(yī)療健康的《21世紀(jì)治療法案》（21st Century CuresAct）。該法案的一個(gè)主要目標(biāo)是，加快藥品和醫(yī)療器械的審批。為實(shí)現(xiàn)“提速”目標(biāo)，該法案專門制定了第3022條款，即在FDA的基本法規(guī)《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》第5章中增加一條修正條款：利用真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWE），即“從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以外的其他來源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”[9]。首先，真實(shí)世界證據(jù)可以用來支持和幫助已獲批的藥物獲得擴(kuò)大其適應(yīng)癥的許可;其次，這類證據(jù)可以用來支持或滿足己獲批的臨床試驗(yàn)的相關(guān)需求[9]。這條新規(guī)表明，F(xiàn)DA首次明確認(rèn)可真實(shí)世界證據(jù)在藥物評(píng)審中的作用，并把其視為臨床試驗(yàn)證據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)

真實(shí)世界證據(jù)源于豐富多樣的現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐，沒有刻意挑選受試者或進(jìn)行過多的人為干預(yù)。因此，這種類型的數(shù)據(jù)能夠反映具有廣泛異質(zhì)性患者群體的真實(shí)治療情況，有助于發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物響應(yīng)好、安全性高的患者，從而能夠用于指導(dǎo)個(gè)體化治療。FDA官員認(rèn)為，真實(shí)世界證據(jù)在一定條件下可用于推進(jìn)創(chuàng)新藥物研發(fā)的進(jìn)程，“在這種情況下，真實(shí)世界證據(jù)將成為加快利用那些用來確認(rèn)藥效和價(jià)值的數(shù)據(jù)的關(guān)鍵因子，因?yàn)檫@類藥品要在藥效還存在很大不確定性的情況下，獲得必要的批準(zhǔn)”[10]。

結(jié)語

創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的核心要素是“藥物”和“患者”，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)與流程等“軟件”也同樣重要。我們不僅要充分利用科學(xué)技術(shù)進(jìn)步帶來的新技術(shù)和新方法，而且要改進(jìn)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法和管理模式只有這樣“軟硬兼施”，才能應(yīng)對(duì)當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)的低效率和高成本的挑戰(zhàn)，滿足未來個(gè)體化和精確化治療的需求。

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[9]U.S.House Energy and Commerce Committee.Text of Houseamendment to the senate amendment to H.R.34，Education andresearch act of 2015.（2016-12-25）.http：//www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-I14hr34enr.pdl：

[10]Sherman R E，Anderson S A，Dal Pan G J，et al.Real-world evidence-what is it and what can it tell us？ N Engl J Med，2016，375：2293-2297.

關(guān)鍵詞：創(chuàng)新藥物 生物標(biāo)志物 臨床試驗(yàn)