陳峰

摘 要：藥物中雜質(zhì)的分析研究，是藥物質(zhì)量控制的關(guān)鍵步驟，也是新藥開發(fā)過程中的一個重要環(huán)節(jié)。利用分析化學(xué)手段獲取雜質(zhì)，并對未知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定，標(biāo)定與賦值雜質(zhì)作為標(biāo)準(zhǔn)品使用，始終是醫(yī)藥研發(fā)人員關(guān)注的熱點和難點。做好雜質(zhì)分析、分離和結(jié)構(gòu)鑒定方法的研究，以期對原料藥合成工藝有優(yōu)化性的影響。

關(guān)鍵詞：藥物雜質(zhì);分離;分析化學(xué)

藥物中雜質(zhì)的研究是藥品研究的重要方面，它貫穿于藥品研究的整個過程。雜質(zhì)的分析、分離和結(jié)構(gòu)鑒定不但在新藥而且在仿制藥的研發(fā)中都具有重要地位。藥品中的雜質(zhì)是否能得到合理、有效的控制，直接關(guān)系到藥品的質(zhì)量可控性與安全性。而分析化學(xué)近年發(fā)展迅速，現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對分析化學(xué)的要求也越來越高，要求分析化學(xué)應(yīng)更為快速精準(zhǔn)、具有非破壞性、高選擇性、高靈敏度、遙測、自動化、智能化等。各門學(xué)科也逐步向分析化學(xué)滲透，也向分析化學(xué)提供了新的理論、方法和手段，使分析化學(xué)不斷豐富和發(fā)展。

1 分析化學(xué)是藥物分析的基礎(chǔ)

分析化學(xué)是研究獲取物質(zhì)化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)信息的方法學(xué)及相關(guān)理論和技術(shù)的科學(xué)，分析化學(xué)是掌握藥物分析方法的原理性方法，主要包括化學(xué)分析法，光譜法和色譜法。藥物分析（pharmaceutical analysis）是分析化學(xué)在藥學(xué)中的應(yīng)用，運用化學(xué)、物質(zhì)化學(xué)或其他相關(guān)化學(xué)方法與技術(shù)，來研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、已被明確的合成或天然藥物，及其制劑的質(zhì)量問題等。藥物分析有兩方面任務(wù)：一是分析含量，二是指定標(biāo)準(zhǔn)。藥物分析是研究獲取藥物化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)信息的方法學(xué)及相關(guān)理論和技術(shù)的科學(xué)。

2 分析化學(xué)在藥物分離中的作用

藥品中未知的雜質(zhì)一直是困擾藥品質(zhì)量研究工作者的難點，藥品中微量未知雜質(zhì)有可能來源于其起始物料、試劑、工藝副產(chǎn)物、降解雜質(zhì)等各種可能的情況。如果不能獲得藥品雜質(zhì)的明確結(jié)構(gòu)就無法判定對藥效的干擾性，甚至毒性的危害程度，為此微量未知雜質(zhì)的獲取將尤為重要。圍繞雜質(zhì)研究法規(guī)政策對雜質(zhì)予以分類，確認清楚雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)，雜質(zhì)的分離原理、雜質(zhì)的賦值、雜質(zhì)的毒性評估、雜質(zhì)的矯正因子研究進行解析。而在這整個鏈條的藥物分離的環(huán)節(jié)中，分析化學(xué)在其中起到了至關(guān)重要的作用。

為盡可能獲取藥物最全面的信息、進一步認識藥物、改良藥物，需要運用自動化儀器無損化，快速準(zhǔn)確的跟蹤、在線監(jiān)測藥物制藥過程中技術(shù)發(fā)展;分析化學(xué)的任務(wù)在藥物分離的過程中已不僅僅是局限于測定藥物的組成、含量和結(jié)構(gòu)，而且還可以確定藥物的存在形態(tài)，如氧化--還原態(tài)、配位態(tài)、結(jié)晶態(tài)等均應(yīng)予以準(zhǔn)確的介定。在藥物的微區(qū)、薄層及化學(xué)生物活性等作出瞬時追蹤。

美國藥典和歐洲藥典等對藥物的雜質(zhì)都有明確的規(guī)定，即在藥物臨床使用前必須明確藥物中含量超過0.1%的雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。然而，對于這些微量成分的分析研究，若利用常規(guī)分離手段得到足夠量的純化合物，然后再用核磁共振、紅外、紫外--可見光譜或X-Ray等進行結(jié)構(gòu)鑒定，非常耗時耗力。為了在構(gòu)建藥物中獲得一些有意義的研究進展與成果，目前一些相關(guān)研究部門在微量雜質(zhì)的現(xiàn)代分析技術(shù)與分離富集新方法研究方面投入了大量的研究工作，在藥物微量雜質(zhì)分離分析鑒定研究領(lǐng)域取得了一些新經(jīng)驗。在對先進的藥物分離方法的不斷探索與研究中，近年分析化學(xué)與生物學(xué)的結(jié)合和叉方面工作也取得很大進展，醫(yī)學(xué)中的分析化學(xué)，所采用的痕量分析、微區(qū)分析、表面分析、形態(tài)分析和結(jié)構(gòu)分析等在藥物分離過程中的應(yīng)用水平都在逐年提高。

3 分析化學(xué)在藥物分離中的優(yōu)勢

研究表明，目前LC-MS（QTOF-MS與Iontrap-MS）能快速在線鑒定藥物雜質(zhì)，超過80%藥物雜質(zhì)僅基于質(zhì)譜裂解分析都能夠被準(zhǔn)確鑒定，但費時費力的雜質(zhì)分離制備仍然不能避免，如果基于分離物及干擾物的結(jié)構(gòu)特征，靈活的去選擇分離方法，就容易達到事半功倍的分離效果。

在藥物分離過程中，使用化學(xué)分析法是各種儀器分析法的基礎(chǔ)，對于藥物中的大部分元素，只要組分的含量不是很小，化學(xué)分析法的準(zhǔn)確度是其他方法所不及的。化學(xué)分析法中除滴定分析法需要純物質(zhì)用于標(biāo)定外，無需其他標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。而許多儀器分析法需要與試樣組成相似的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)作標(biāo)準(zhǔn)之用，有時要合成標(biāo)準(zhǔn)或用化學(xué)分析法先分析標(biāo)準(zhǔn);有時在用儀器分析法測定前，試樣要經(jīng)過化學(xué)處理，如試樣的溶解，干擾物質(zhì)的分離等，這些都是在化學(xué)分析法的基礎(chǔ)上進行的。

4 分析化學(xué)在藥物分離方法方面的研究

藥物研發(fā)、生產(chǎn)過程中，不可避免會產(chǎn)生的各種雜質(zhì)，傳統(tǒng)制備色譜分離純化雜質(zhì)是最為常規(guī)的手段，但速度較慢，后期處理相對復(fù)雜。目前超臨界流體色譜采用超臨界CO2作為主要洗脫劑，具有速度快，分離效果好，后續(xù)處理簡單等優(yōu)點。對于手性化合物及各種異構(gòu)體分離超臨界色譜分離更具有壓倒性優(yōu)勢，可通過手性色譜柱解決手性化合物分離的問題，也可通過采用非手性SFC色譜柱解決各類異構(gòu)體或不適合反相分離的樣品。高效液相色譜（HPLC）、超臨界流體色譜（SFC）、手性模擬移動床色譜（SMB）等越來越廣泛地應(yīng)用于藥物的研發(fā)與生產(chǎn)，與不對稱催化、生物轉(zhuǎn)化、結(jié)晶法等形成緊密互補關(guān)系的技術(shù)，其中手性色譜技術(shù)在藥物分離與純化中的應(yīng)用中，得到飛速發(fā)展，成為加速藥物研發(fā)的一項利器，為化學(xué)藥物研究開發(fā)中雜質(zhì)的分離鑒定提供典型性借鑒。

綜上所述，強化制藥業(yè)者藥物質(zhì)量觀念，明確藥物分析的性質(zhì)和職責(zé)任務(wù)，根據(jù)藥品檢驗工作依據(jù)、優(yōu)化工序流程和方法，在藥物分離純化和結(jié)構(gòu)鑒定及賦值進行深度探索，助力醫(yī)藥研發(fā)和生產(chǎn)企業(yè)，不斷提升分離純化，結(jié)構(gòu)鑒定和賦值的研發(fā)水平，提高藥品安全性，為人們的健康做出最大的貢獻。

參考文獻：

[1]姜維林.分析化學(xué)與藥物分析實驗[M].濟南：山東大學(xué)出版社，2003.