李蓓 楊秀珍

[摘要]目的：通過案例說明Minitab曲軟件在藥品穩(wěn)定性研究中的應(yīng)用。方法：通過Minitab軟件對藥品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的分析，說明如何運用Minitab軟件預(yù)測藥品有效期。結(jié)果：運用Minitab軟件在藥品研發(fā)階段可通過分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)預(yù)測有效期，為有效期的制定提供理論依據(jù)。結(jié)論：Minitab軟件可運用于藥品穩(wěn)定性研究，預(yù)測產(chǎn)品藥品的有效期。

[關(guān)鍵詞]Minitab軟件;穩(wěn)定性研究;有效期

[中圖分類號]F407.72;F273.2：F224 [文獻標識碼]A [文章編號H2096-5249（2019）06-0278-02

1972年Minitab成立于美國的賓夕法尼亞州州立大學(xué)，目前全球100多個國家、4800多所高校開始使用Minitab軟件。Minitab軟件適用于質(zhì)量改善、教育和研究應(yīng)用領(lǐng)域的統(tǒng)計。是領(lǐng)先的質(zhì)量管理和六西格瑪實施軟件工具，也是持續(xù)質(zhì)量改進的良好工具軟件。Mintab的功能比較多，包括過程能力分析、控制圖等。從Minitabl7開始開發(fā)了穩(wěn)定性研究功能，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)可將此功能用于產(chǎn)品研發(fā)階段，用以預(yù)測產(chǎn)品有效期;產(chǎn)品上市后可用于產(chǎn)品回顧中穩(wěn)定性趨勢分析，以及時發(fā)現(xiàn)問題批次。本文主要介紹Minitab軟件在藥品研發(fā)階段的穩(wěn)定性研究。

1Minitabl8在藥品穩(wěn)定性研究中的運用

Minitabl8可運用于產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究，包括藥品研發(fā)階段的穩(wěn)定性研究、比較不同批次產(chǎn)品穩(wěn)定性等。

1.1案例分析

以下為A藥品研發(fā)階段中試三批的長期穩(wěn)定性有關(guān)物質(zhì)（總雜質(zhì)）檢驗數(shù)據(jù)，為分析三批產(chǎn)品的穩(wěn)定性及有效期的預(yù)測，采用Mintabl8對數(shù)據(jù)進行分析，總雜含量不超過1%。

1.2.Minitab軟件的具體操作

（1）打開Minitab軟件一將上表中數(shù)據(jù)張貼到軟件中工作表區(qū)域一統(tǒng)計一回歸一穩(wěn)定性研究一穩(wěn)定性研究，見圖1.

（2）出現(xiàn)下圖2后，按照下圖紅框，選擇“響應(yīng)”欄、“時間”欄和“批號”欄，填寫規(guī)格上下限，對于沒有上限或下限的不填寫。點擊“選項”欄，出現(xiàn)下圖右邊對話框，選擇“批次是固定因子”，“百分之物質(zhì)（對應(yīng)于均值響應(yīng)）”、“置信水平95%”、“合并批次的AlPha值0.25”，點擊確定。

（3）點擊下圖3左邊紅色箭頭所指的“圖形”，出現(xiàn)下圖右邊對話框，按照紅色方框中勾選，點擊確定。（4）出現(xiàn)所有批次及殘差的四合一圖，見圖4.

1.3數(shù)據(jù)分析

1.3.1四合一圖的分析

殘差的“正態(tài)概率圖”：應(yīng)該大致為一條直線;殘差“與擬合值”點：應(yīng)當在0的兩端隨機分布;殘差“與順序圖”：圖中的殘差應(yīng)圍繞中心線隨機分布。因為直方圖的外觀取決于用來進行數(shù)據(jù)分組的區(qū)間數(shù)，所以請勿使用直方圖評估殘差的正態(tài)性。

1.3.2有效期圖

軟件可顯示所有批次合在一起的有效期圖，有效期為24.7個月，由圖可知紅色線表示的180902達到限度的時間最短。從三個批次單獨的有效期圖可見180901的有效期26.8個月，180901為24.7個月，180903為26.5個月;可見合圖的有效期選擇的所有批次中最短的有效期。見圖5、圖6.

1.3.3.會話框中的數(shù)據(jù)分析

Minitab軟件會從“時間”、“批次”和“批次*時間”交互作用項的全模型開始分析。當其對應(yīng)的P值小于在合并批次的AlPha中指定的值（ICH規(guī)定為0.25）進行比較。如果交互作用項的P值小于a，則表明交互作用明顯，應(yīng)考慮交互作用。若大于a，則表明交互作用不明顯，將去除該項進一步簡化分析。如下圖“批次”的P值為0.221，小于0.25，表明不同批次截距不同，可能存在工藝不穩(wěn)定、批間差異較大的因素;“批次*時間”的P值為0.884，表明批次*月的交互作用不大，該品種3個驗證批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)與時間擬合的線性方程基本一致，即斜率基本一致。從回歸方程也可以證實以上的說法。

1.3.4結(jié)果

A藥品預(yù)測的有效期為24.7個月，工藝驗證的三個批次存在的一定的差異，需進一步查找原因;不同批次藥品的降解速率無明顯差異。

2結(jié)論

Minitab軟件可用于藥品的穩(wěn)定性研究，通過不同批次的回歸方程或“批次”和“批次*時間”交互作用P值可以判定不同批次間的差異，判斷不同批次的降解趨勢是否一致，預(yù)測藥品的有效期。

3討論

3.1目前藥品穩(wěn)定性研究一般采用的是數(shù)據(jù)（符合標準的前提下）與相鄰數(shù)據(jù)RSD%不超過3.0%，與0月相比RSD%不超過5.0%來判定穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否符合要求。未采用統(tǒng)計學(xué)進行分析，Minitab軟件提供了更為統(tǒng)計學(xué)的分析方式。

3.2各批至少有三個數(shù)據(jù)才能分析，否則系統(tǒng)會提示無法分析。

3.3當藥品在一段時間內(nèi)的降級呈非線性時，可采用Box-Cox變換使關(guān)系變?yōu)榫€性。當殘差并非呈正態(tài)分布或不具有恒定的方差時，也可以對響應(yīng)數(shù)據(jù)執(zhí)行Box-Cox變換。當變換數(shù)據(jù)時，Minitab會變換響應(yīng)數(shù)據(jù)并將其用于分析。在大多數(shù)情況下，除非數(shù)據(jù)的偏斜非常大，否則不必糾正非正態(tài)性。