周圍神經(jīng)損傷后慢性失神經(jīng)及其對神經(jīng)再生的影響分析

羅志華

[關(guān)鍵詞]慢性失神經(jīng);神經(jīng)再生;施萬細(xì)胞

[中圖分類號]R745 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）06-0282-01

慢性失神經(jīng)（chronic denervation）指的是在為神經(jīng)損傷后，神經(jīng)再生速度變慢，再生距離變長，使得損傷遠(yuǎn)端出現(xiàn)由軸突潰變導(dǎo)致的改變。慢性失神經(jīng)會對遠(yuǎn)側(cè)段神經(jīng)、所支配的皮膚和肌肉以及近側(cè)段神經(jīng)造成一定的影響，影響神經(jīng)的修復(fù)，傷者的感覺和運(yùn)動功能很難恢復(fù)到理想狀態(tài)。

1周圍神經(jīng)損傷后的慢性失神經(jīng)

神經(jīng)功能的恢復(fù)要依靠軸突的再生，還要依靠軸突損傷的神經(jīng)元的存活、再生軸突與靶器官之間突觸的再生、髓鞘的再生、中樞神經(jīng)環(huán)路的重構(gòu)及其調(diào)節(jié)、軸突損傷的神經(jīng)元樹突樹的重構(gòu)及其調(diào)節(jié)等各方面因素。而損傷神經(jīng)元的存活是恢復(fù)對靶器官的功能性支配、神經(jīng)成功再生的首要條件。

人類周圍神經(jīng)解剖學(xué)位置表淺，易受各種因素影響而受到損傷，常見損傷表現(xiàn)為運(yùn)動功能和感覺的缺失。大部分研究者認(rèn)為成年哺乳類動物出現(xiàn)周圍神經(jīng)的神經(jīng)元軸突損傷，比較容易再生，且可完全再生。有研究指出，經(jīng)過科學(xué)合理的外科修復(fù)，周圍神經(jīng)損傷后運(yùn)動功能和感覺依然很難得到理想的恢復(fù)。主要由于損傷時間過長后，靶器官或遠(yuǎn)側(cè)段神經(jīng)已經(jīng)出現(xiàn)慢性失神經(jīng)。

造成傷者慢性失神經(jīng)的原因較多。首先，損傷后需要較長的時間再生。1～3.mm/d為嚙齒類動物軸突再生速度，而人類僅為lmm/d。即便再生速度能夠達(dá)到嚙齒類動物軸突再生速度，人類軸突向組織及靶器官再生需要的距離要明顯長與嚙齒類動物。

第二，現(xiàn)有神經(jīng)修復(fù)技術(shù)也是造成慢性失神經(jīng)的原因之一。周圍神經(jīng)損傷后，修復(fù)方法、修復(fù)時間、神經(jīng)移植以及移植類型、患者的年齡、損傷程度、損傷位置等因素都對治療效果有著一定的影響。另外，恢復(fù)的效果還與靶組織接受再生軸突的能力、遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)支持再生的能力、周圍神經(jīng)軸突的再生能力有著密切的關(guān)系。

另外，延遲修復(fù)也會造成慢性失神經(jīng)。在發(fā)生高空墜落傷、交通事故傷、外傷時，由于生命安全的考慮，醫(yī)生會選擇對危機(jī)生命的損傷進(jìn)行優(yōu)先處理，延遲修復(fù)傷口污染嚴(yán)重、挫傷嚴(yán)重及存在神經(jīng)斷端不齊等情況。因此，損傷處遠(yuǎn)側(cè)端神經(jīng)因長期五神經(jīng)支配而造成慢性失神經(jīng)。

2損傷后遠(yuǎn)側(cè)段失神經(jīng)

（一）急性失神經(jīng)

成年哺乳動物周圍神經(jīng)損傷后五周內(nèi)，Wallerian變性在損傷遠(yuǎn)側(cè)段軸突出現(xiàn)，施萬細(xì)胞與軸突失去接觸，急性失神經(jīng)發(fā)生。此時，施萬細(xì)胞再編程，進(jìn)入新的細(xì)胞周期，施萬細(xì)胞大量遷移、增值，變?yōu)殚L突起的雙極細(xì)胞，形成施萬細(xì)胞基板管和Bungner帶。施萬細(xì)胞基板管和Bungner帶自身可產(chǎn)生對軸突再生有促進(jìn)作用的有關(guān)分子，還可將神經(jīng)內(nèi)膜管內(nèi)對再生有抑制作用的突出分離。此時，施萬細(xì)胞上的髓鞘相關(guān)糖蛋白和髓鞘相關(guān)蛋白P0的表達(dá)量會降低，與生長有關(guān)的分子（包括神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白及其受體、生長相關(guān)蛋白、神經(jīng)細(xì)胞粘附分子、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、低親和性神經(jīng)生長因子受體）不斷增多。另外，施萬細(xì)胞分泌趨化因子、細(xì)胞因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子，將軸突和髓鞘崩解的細(xì)胞碎片吞噬，將組織性巨噬細(xì)胞活化，單核細(xì)胞被招募至損傷遠(yuǎn)側(cè)端，巨噬細(xì)胞形成。軸突和髓鞘崩解的細(xì)胞碎片能夠?qū)S突的再生產(chǎn)生抑制作用，軸突和髓鞘崩解的細(xì)胞碎片被巨噬細(xì)胞吞噬，軸突的再生被促進(jìn)。同時，巨噬細(xì)胞分泌趨化因子和細(xì)胞因子，可促進(jìn)軸突再生和神經(jīng)元存活，還可促進(jìn)施萬細(xì)胞的遷移和增殖。

（二）慢性失神經(jīng)

成年哺乳動物周圍神經(jīng)損傷后六至八周，若急性失神經(jīng)施萬細(xì)胞未與再生的軸突接觸，軸突與施萬細(xì)胞未聯(lián)系時間過長，即出現(xiàn)慢性失神經(jīng)，損傷處遠(yuǎn)側(cè)段的微環(huán)境會產(chǎn)生變化，最終將不能支持軸突再生。

慢性失神經(jīng)的施萬細(xì)胞遷移能力下降、增值速度下降、細(xì)胞粘附分子表達(dá)量變少，并接受GGF/c-erbB通路調(diào)節(jié)。隨著慢性失神經(jīng)時間的不斷延長，c-erbB表達(dá)量會不斷減少，Btmgner帶的形成也隨之減少，影響軸突再生。Bungner帶不斷萎縮，然后塌陷，神經(jīng)內(nèi)膜管中對軸突再生有抑制作用的部分成分暴露。這些成分與再生軸突發(fā)生接觸，對軸突再生產(chǎn)生較大的影響。

3失神經(jīng)肌和皮膚的改變

（一）肌改變

失神經(jīng)支配的肌肉將產(chǎn)生肌萎縮、肌顫動、肌細(xì)胞膜電性能改變、肌纖維的數(shù)量改變等較大的變化。

慢性失神經(jīng)半年后，肌強(qiáng)度和肌重量將下降到原來的30%。時間的不斷延長，肌將發(fā)生比較明顯的萎縮，肌纖維數(shù)量不斷下降、直徑減小。長時間失神經(jīng)支配的肌還會發(fā)生肌纖維發(fā)生解體、玻璃樣變性、空泡變性等形態(tài)變化，肌總重量下降。另外，肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)會發(fā)生肌漿網(wǎng)形態(tài)的改變、線粒體數(shù)量和大小的改變、核糖體數(shù)量變化和肌原纖維瓦解和結(jié)構(gòu)破壞等變化。

（二）皮膚改變

慢性多發(fā)性神經(jīng)性病變患者會出現(xiàn)毛發(fā)脫落、皮膚萎縮等現(xiàn)象，這些現(xiàn)象與感覺喪失程度有一定的關(guān)系。失神經(jīng)支配的皮膚同樣會發(fā)生潰瘍和破裂。這與失神經(jīng)支配的皮膚不能對損傷進(jìn)行識別、汗腺失去支配等因素有關(guān)。皮膚失去了汗液的分泌會增厚、破裂、容易受到傷害和感染。

4損傷后近側(cè)段神經(jīng)的改變

若周圍神經(jīng)發(fā)生慢性損傷且無法再生，損傷神經(jīng)的近側(cè)段會產(chǎn)生一些變化。損傷時間不短增加，神經(jīng)元會不斷的退化并缺失。神經(jīng)切斷時間過長，運(yùn)動神經(jīng)元會下降60%，由此軸突出芽至遠(yuǎn)側(cè)段神經(jīng)受到較大影響。另外，神經(jīng)切斷時間過長，近側(cè)段神經(jīng)元軸突的生長能力將受到影響，不斷下降。

總之，神經(jīng)與靶組織失去聯(lián)系時間過長較為常見，但這對再生的影響較大。在此過程中，母神經(jīng)元不能回應(yīng)再生刺激。這些神經(jīng)元會產(chǎn)生較多子芽，與靶組織進(jìn)行接觸后，有一部分的功能能夠得到恢復(fù)，但仍然不能對母神經(jīng)元不能對再生刺激回應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)償。

在以后的研究工作中，應(yīng)該對周圍神經(jīng)損傷修復(fù)后慢性失神經(jīng)是否參與神經(jīng)病理性痛的發(fā)生及其分子機(jī)制進(jìn)行深入的研究。