吳潤雯 張素仙 張琴 冷天艷 楊麗華

【摘要】：目的：基于GWAS數(shù)據(jù)庫資料，利用meta分析挖掘與卵巢癌關(guān)聯(lián)的遺傳變異，分析卵巢癌發(fā)病相關(guān)的基因位點(diǎn)，為卵巢癌易感人群篩查提供依據(jù)。方法：從GWAS數(shù)據(jù)庫（GRASP v2.0 數(shù)據(jù)庫）中收集所有卵巢癌的GWAS研究數(shù)據(jù)。選取研究最多且研究結(jié)果存在很大差異的BNC2基因SNP-4位點(diǎn)rs3814113 進(jìn)行 meta分析，獲取相關(guān)文獻(xiàn)及研究結(jié)果。以卵巢癌組與對照組人群rs3814113

SNP位點(diǎn)基因型分布的OR值為效應(yīng)指標(biāo)，采用Reveman5.3軟件進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果：Meta分析共納入4篇文獻(xiàn)、12項(xiàng)研究，累計(jì)共41713例，包括 22009例病例和19704例對照。根據(jù)等位基因?yàn)镃與T分為四種模型，等位模型： OR=0.83，95%CI=0.76-0.90;顯性模型：OR=0.80，95%CI=0.77-0.83;隱性模型：OR=0.78，95%CI=0.67-0.91;加性模型：OR=0.76，95%CI=0.71-0.81。四種模型中，rs3814113 SNP位點(diǎn)與卵巢癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低均顯著相關(guān)。結(jié)論： BNC2基因rs3814113 SNP位點(diǎn)多態(tài)性與卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】：卵巢癌 全基因組關(guān)聯(lián)研究 單核苷酸多態(tài)性 meta分析

全基因組關(guān)聯(lián)研究（Genome wide association study，GWAS）是對人類全基因組范圍內(nèi)常見遺傳變異單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNP）和拷貝數(shù)變異（Copy Number Variation ，CNV）進(jìn)行總體關(guān)聯(lián)分析的研究方法，其結(jié)果均被收集在GRASP v2.0數(shù)據(jù)庫中【1】。本研究從GWAS數(shù)據(jù)庫中收集所有卵巢癌發(fā)病相關(guān)的 GWAS 研究數(shù)據(jù)，選取被研究最多且研究結(jié)果存在很大差異的 SNP 位點(diǎn)，使用meta分析的方法對多個(gè)GWAS 研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價(jià)，為卵巢癌易感人群篩查提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 GRASP數(shù)據(jù)庫 GRASP 數(shù)據(jù)庫是由馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Leslie 等人于2014年開發(fā)的用于儲存 SNP 位點(diǎn)和與其關(guān)聯(lián)的表型，及其它相關(guān)信息的數(shù)據(jù)庫【2】。

1.2 meta分析的數(shù)據(jù)獲得 GRASP數(shù)據(jù)庫結(jié)果得到183個(gè)可能與卵巢癌疾病發(fā)生相關(guān)的SNP位點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)，rs3814113 SNP位點(diǎn)被報(bào)道的次數(shù)最多，rs3814113 SNP位點(diǎn)正包含在BNC2基因中。但這些研究所涉及的人群及樣本的大小并不完全相同，其結(jié)論也不完全一致。本文選取BNC2基因rs3814113 SNP位點(diǎn)來進(jìn)行其與于卵巢癌發(fā)病相關(guān)性的meta分析。

1.3 數(shù)據(jù)提取和文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 使用“rs3814113”，“BNC2”，“ovarian cancer”，“carcinoma”，“tumor”，“9P22.2”【關(guān)鍵詞】的組合在PubMed（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed）和Google Scholar（http： //scholar. google. com/）檢索rs3814113 SNP位點(diǎn)與卵巢癌發(fā)生相關(guān)性論文。

1.4 遺傳模型的選擇 rs3814113 SNP位點(diǎn)有T和C兩個(gè)等位基因，其中，C是次等位基因。這兩個(gè)等位基因?qū)β殉舶┻@一性狀的表達(dá)可能存在顯性效應(yīng)、隱性效應(yīng)等不同的遺傳效應(yīng)。根據(jù)遺傳效應(yīng)分為等位模型（C vs T）、顯性模型（CC+TC vs TT ） ，隱性模型（CC vs TC+TT）和加性模型（CC vs TT）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revenman 5.3進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05（雙側(cè)）。以O(shè)R值和95%CI作為研究效應(yīng)測定指標(biāo)，95%CI的區(qū)間包含1時(shí)，SNP與疾病不相關(guān);95%CI最左端大于1時(shí)，SNP增加疾病的風(fēng)險(xiǎn);95%CI最右端小于1時(shí)，SNP降低疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的基本特征 本文共納入4篇[3-6]文獻(xiàn)12項(xiàng)研究，共41713例，包括 22009例病例和19704例對照。

2.2 Meta分析結(jié)果 4種模型中均存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect model， REM）對其進(jìn)行分析。結(jié)果顯示：在四種模型中，rs3814113 SNP位點(diǎn)均與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)（P<0.05）。其中，等位模型：OR=0.83，95%CI=0.76-0.90;顯性模型：OR=0.80，95%CI=0.77-0.83;隱性模型：OR=0.78，95%CI=0.67-0.91;加性模型：OR=0.76，95%CI=0.71-0.81，見圖1。

3 討論

卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，死亡率高，已成為威脅婦女健康的主要問題之一[8]，而大量流行病學(xué)和生物學(xué)實(shí)驗(yàn)研究表明，卵巢癌是一種由行為、環(huán)境和遺傳因素共同作用引起的多階段復(fù)雜性疾病。其中，遺傳因素在卵巢癌的易感性、疾病的發(fā)生、發(fā)展以及復(fù)雜的臨床表現(xiàn)方面中起到重要的作用[9-11]。但臨床尚缺乏有效手段鑒別卵巢癌易感人群。因此，本文針對卵巢癌的遺傳異質(zhì)性與基因易感性進(jìn)行相關(guān)研究。

為了探討rs3814113 SNP位點(diǎn)與卵巢癌疾病發(fā)生的相關(guān)性，本文基于GWAS數(shù)據(jù)庫收集了更多并且來源更加完備的樣本數(shù)據(jù)，應(yīng)用meta分析方法，在等位、顯性、隱性和加性模型中評估整體人群中rs3814113 SNP位點(diǎn)與卵巢癌發(fā)生的相關(guān)性。分析結(jié)果顯示等位基因C與卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低顯著相關(guān)，敏感性分析后等位模型、顯性模型、隱性模型中異質(zhì)性消失，且結(jié)果穩(wěn)定。

綜上所述，本文最終經(jīng)meta分析驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，BNC2基因rs3814113 SNP位點(diǎn)多態(tài)性與降低卵巢癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)。但由于文獻(xiàn)資料的不足，期待得到大樣本的前瞻性研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果的驗(yàn)證，并為卵巢癌的早期診斷與防治提出依據(jù)。

【參考文獻(xiàn)】：

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【9】 楊麗娜，吳娟，趙靜等.TWIST和VEGF在上皮性卵巢癌中的表達(dá)[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，36（3）：341-344.

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【11】 尼華，牛蕾蕾，李華.上皮性卵巢癌相關(guān)的長鏈非編碼RNA的研究進(jìn)展[J].國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志.2017.44（3）：284-287.

第一作者：吳潤雯（1992.12-），女，漢族，云南楚雄，研究生，昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，研究方向：婦科腫瘤，單位郵編：650101。

通訊作者： 楊麗華

基金項(xiàng)目： 云南省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會醫(yī)學(xué)學(xué)科帶頭人培養(yǎng)項(xiàng)目（No. D-201633）;云南省科技廳 - 昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)，項(xiàng)目編號[No. 2017FE467（ -062）];云南省教育廳科學(xué)研究基金項(xiàng)目重點(diǎn)項(xiàng)目，編號：2015Z074;昆明醫(yī)科大學(xué)研究生創(chuàng)新基金項(xiàng)目，編號：2018S120