術前肝臟儲備功能評估的最新研究進展

梁偉強 王猛

【摘要】 肝臟儲備功能的評估對擴大肝切除術和門靜脈栓塞患者至關重要，但尚無任何一種檢查方法能夠全面準確地評估肝臟儲備功能。目前應用于肝臟儲備功能評估的各種方法主要包括生物化學指標、臨床評分系統(tǒng)（如Child-Pugh和MELD評分等）、動態(tài)定量檢測肝臟清除功能（如吲哚靛青綠清除試驗）、核素顯像（如99m锝-半乳糖基人血白蛋白顯像和99m锝-甲溴苯寧肝膽特異核素顯像等）、CT灌注成像、MRI（如Gd-EOB-DTPA增強MRI）等。該文將綜述各種方法的基本原理，并比較各種檢查方法的優(yōu)缺點。

【關鍵詞】 肝臟;儲備功能評估;肝功能;核素;磁共振成像

Research progress on preoperative evaluation of hepatic functional reserve Liang Weiqiang， Wang Meng. Department of Radiology， Xinhui Hospital of TCM， Jiangmen 529100， China

Corresponding author， Wang Meng， E-mail： king_6509@ sina. com

【Abstract】 The evaluation of hepatic functional reserve is of great importance for patients undergoing extended hepatectomy and portal vein embolization. However， there has been no exact method to comprehensively and accurately evaluate the hepatic functional reserve at present. Various methods were currently used to assess the hepatic functional reserve， including biochemical index， clinical scoring system （such as Child-Pugh and MELD）， dynamic quantitative detection of hepatic clearance function （such as indocyanine green clearance test）， radionuclide imaging （such as 99mTc-galactosyl-human serum albumin imaging and 99mTc-mebrofenin hepatobiliary specific nuclide imaging）， CT perfusion imaging， magnetic resonance imaging examination （such as Gd-EOB-DTPA enhanced MRI）， etc. The principles of these methods were summarized and their advantages and disadvantages were compared in this article.

【Key words】 Liver;Evaluation of hepatic functional reserve;Liver function;Radionuclide;

Magnetic resonance imaging

肝臟的功能是非常復雜的，大致可以分為4類：攝取、合成、生物轉化、排泄。目前尚沒有任何一種功能檢測可以囊括這4種肝臟的功能，而且沒有任何一種方法可以準確地預測肝臟大部分切除術后肝衰竭的危險性。外科手術的進步提高適宜大部分肝切除術的人群，使更多的患者例如腫瘤負荷過大、復雜腫瘤或合并嚴重肝臟疾病能夠耐受根治性切除術。肝臟切除最嚴重的并發(fā)癥是術后肝衰竭，據(jù)報道病死率可高達80%以上。因此，準確評估肝臟儲備功能并預測肝臟大部分切除術的危險性是一個迫切需要解決的熱點問題。

以往大部分的文獻綜述集中于各種實驗室檢查和（或）結合肝臟體積的測定來評估肝臟儲備功能。然而，實驗室指標反映的是全肝的功能，難以準確評估殘肝的儲備功能。此外，多數(shù)接受手術的患者會合并肝臟基礎疾病，單純的剩余肝臟體積測量并不能準確地評估剩余肝臟的功能信息[1-2]。隨著影像學技術（主要包括CT、核醫(yī)學及MRI）的快速發(fā)展，越來越多的功能成像及分子成像應用于肝臟儲備功能的評估。本綜述將具體闡述目前能夠評估肝臟儲備功能的各類方法，并比較各種方法的優(yōu)缺點，以期提高對肝臟儲備功能評估的認識。

一、常規(guī)肝功能檢查

1.生物化學檢查

臨床常規(guī)肝功能檢查包括肝功能生化指標和臨床評分系統(tǒng)。常規(guī)血清學檢查即通常所說的肝功能檢查并不能準確闡述肝臟的生物功能。ALT和AST是肝臟損害的標志，與肝細胞壞死相關[3]。

肝臟功能損害可表現(xiàn)為持續(xù)的肝酶升高，但這些肝酶的水平仍然不能準確反映肝臟功能。白蛋白和凝血因子只在肝臟合成，因此血清中的濃度可以間接反映肝臟功能。血中膽紅素可以間接反映肝臟的攝取、轉化和排泄功能。然而，血清膽紅素的濃度常常受肝外的因素影響，例如合成增多或膽道梗阻[4-5]。透明質酸是一種新的生化指標，由結締組織和滑膜細胞產生的黏多糖，通過肝臟上皮細胞代謝而從血中清除。因此，血中透明質酸的濃度可以反映肝竇上皮細胞和整體的肝功能。在多種肝臟原發(fā)和繼發(fā)腫瘤患者中，透明質酸的濃度和吲哚靛青綠（ICG）清除試驗結果有顯著的相關性，且透明質酸達233 ng/ml和ICG為15%明顯相關。顯然，單一的血清學檢查僅反映肝臟某個方面的功能，在肝臟儲備功能評估方面存在明顯的缺陷。

2.臨床評分系統(tǒng)

臨床評分系統(tǒng)包括了一些生化指標和肝功能不全相關的臨床體征。Child-Pugh評分是最常用的臨床評分系統(tǒng)，包括血清總膽紅素、白蛋白水平、血漿凝血酶原時間以及肝性腦病和腹水。Child-Pugh評分適用于選擇肝切除和肝移植的患者，尤其適用于預測B級和C級患者手術的高風險性，因此，大多數(shù)Child-Pugh B級和C級的患者宜選擇肝移植。但它的缺陷在于，不適用于A級患者手術風險的評估。如對于肝轉移瘤的患者，肝實質功能往往正常且多評分為A級，難以預測術后出現(xiàn)的肝衰竭。因此，Child-Pugh評分并不適用于無肝硬化的患者。對于A級的患者，則需要更加準確的肝功能評估方式。

終末期肝病模型（MELD評分）最初用于預測經頸內靜脈門體分流術患者的短期生存率，或用于等待肝移植的終末期肝病患者的分類。MELD評分包括血清膽紅素、肌酐水平和國際標準化比值。然而，MELD評分并不能用于預測肝切除患者的病死率和肝衰竭發(fā)生率。

二、動態(tài)肝功能定量評估

肝功能生化檢查和臨床評估系統(tǒng)都是間接反映肝臟功能。因此，需要更可靠的直接檢測方法來結合臨床指標反映肝功能信息。基于此目的，現(xiàn)有的研究提供了一些動態(tài)定量肝功能檢測方法[6]。由于這些方法都是肝臟不同的代謝途徑，因此無法比較各方法的價值。

1. ICG清除試驗

ICG最初應用于測量血流，后來被發(fā)現(xiàn)可用于肝臟功能評估。目前它已經成為運用最廣泛的肝功能定量檢測方法。盡管該方法在多個亞洲醫(yī)療中心常規(guī)使用，但它仍然未被歐洲的醫(yī)療中心接受。ICG是一種三碳氰染料，它結合于白蛋白上，在靜脈注射后的2 ～ 3 min內均勻分布于血液內。ICG可以不經肝臟生物代謝而通過肝臟清除、膽管排泄。注射后20 min，ICG濃度即可顯著降低，清除率達97%左右。ICG的清除是通過血清樣本和指端的感受器檢測。

ICG清除試驗是目前最準確的術前肝功能儲備測量方式，是Child-Pugh評分系統(tǒng)的重要補充。然而，一些基于ICG與病理、臨床的研究表明，ICG的準確性仍然有待證實。目前的研究尚未明確ICG清除率與肝部分切除術肝衰竭發(fā)生率和病死率的關系，因為這些研究的對象的差異性較大，包括各種各樣的患者（例如原發(fā)性肝癌患者、肝硬化患者和無基礎肝臟疾病患者）。有研究表明，ICG正常的患者仍有可能在肝臟部分切除術后死亡，而術前ICG結果提示肝功能差的患者也可能會耐受肝臟手術。此外，ICG清除率受多種因素影響，如血流依賴。當肝臟血流的變異，例如肝內分流，將會影響ICG清除率。此外，ICG清除試驗反映的是整體的肝臟功能，而沒有考慮各區(qū)域肝功能的不均一性，同時不能術前評估剩余肝臟的功能。如果將ICG清除試驗與肝臟體積測量進行整合的話，其評估效能會得到提高。但此種評估方式比較適用于肝功能均勻的患者，對于合并肝臟基礎疾病或門靜脈栓塞（PVE）術后肝功能的評估，其有效性將會大大減低。因此，ICG在肝臟儲備功能的評估中也存在局限性。

2.核素肝功能檢查

99m锝標記的二亞乙基三胺五乙酸（DTPA）、半乳糖基人血白蛋白核素顯像和亞氨基二乙酸是最常用的肝功能核素顯像方法[7]。不同標記的核素顯像法雖然有不同的代謝機制，但都能夠提供定量的肝整體和局部功能信息。

2.1 99m锝-半乳糖基人血白蛋白核素顯像

無唾液酸糖蛋白能夠結合到肝細胞肝竇面的無唾液酸糖蛋白受體上，并被受體介導的內吞作用吞噬，經溶酶體轉化。慢性肝臟疾病與無唾液酸糖蛋白受體減少和血漿無唾液酸糖蛋白聚集相關。99m锝標記的無唾液酸糖蛋白類似物、99m锝標記的半乳糖基人血白蛋白為一種臨床上新型的人肝臟受體顯像方法。

肝臟是唯一攝取99m锝-半乳糖基人血白蛋白的臟器，因此99m锝-半乳糖基人血白蛋白是一種非常理想的肝功能評估方式。此外，它不會受高膽紅素水平的影響，因此即使是有膽道疾病的患者也可以使用。然而這種顯像方式目前只被東南亞地區(qū)采用，尚未應用于歐洲地區(qū)。

2.2 99m锝-亞氨基二乙酸（IDA）肝膽顯像

IDA的吸收、排泄、不經肝臟轉化的特性都與ICG類似。99m锝-甲溴苯寧是最具有肝臟特異性的99m锝-IDA衍生物，肝臟通過有機陰離子轉運多肽轉運蛋白特異性攝取IDA制劑[8]。因為甲溴苯寧具有高的肝臟攝取、受膽紅素影響小、低尿路排泄等優(yōu)點，它可以成為一種理想的肝功能評估方法[9-10]。

靜脈注射新制備的99m锝-甲溴苯寧后，通過雙頭伽馬攝像機進行動態(tài)圖像采集，之后將感興趣區(qū)置于心臟、肝臟和整體視野進行時間-濃度曲線繪制，運用這三條曲線便可以計算出肝臟的相對攝取比率。也有研究運用99m锝-IDA的SPECT-CT評估肝臟功能，因為低劑量的CT也可以提供肝臟體積和解剖的信息，結合核素的代謝，使各節(jié)段的肝臟功能評估成為可能[11]。但攝取量的計算還需經過體表面積的校正以利于平衡個體化的差異[7]。

核素顯像的優(yōu)勢在于可以提供肝臟形態(tài)和功能2種信息。SPECT還可以用來測量剩余肝臟的功能。此外，肝膽核素顯像還可以采集肝臟和膽管排泄兩種顯像。因此，核素顯像憑借其不受膽紅素水平影響、局部功能評估、SPECT-CT體積評估等優(yōu)勢，可以用于PVE等擴增肝臟手術后肝臟體積和功能的增長評估 。遺憾的是，SPECT-CT的解剖分辨率較低，限制了其在節(jié)段性肝臟功能評估的應用[12-14]。

三、CT灌注成像

近年來，有學者采用多層螺旋CT灌注成像評估肝臟儲備功能。肝功能的Child-Pugh分級與肝動脈灌注系數(shù)（HAPI）、門靜脈灌注量（PVP）明顯相關，且與HAPI 呈正相關，與PVP 呈負相關，即隨著Child-Pugh 分級的增加，HAPI有逐漸升高的趨勢，而PVP則有逐漸下降的趨勢，說明供血減少引起血流與肝細胞之間的交換減少會直接引發(fā)肝臟功能受損[15-16]。這也說明，在肝硬化早中期，肝臟供血已經開始減少。由于原發(fā)性肝癌的血供主要由肝動脈提供，門靜脈幾乎不參與供血環(huán)節(jié)，肝動脈的供血增加引起虹吸效應， 使得肝段動脈血流灌注下降， 導致非癌區(qū)肝組織灌注量下降[17]。

CT 灌注成像在兼顧形態(tài)和功能的前提下能有效地評估肝臟儲備功能，但患者在進行CT灌注成像時需要接受較多的電離輻射。電離輻射的潛在損害限制了CT灌注成像的廣泛臨床應用。

四、MRI

釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）是一種肝膽特異性MRI對比劑，注射后約50%通過肝膽系統(tǒng)排泄。研究表明，Gd-EOB-DTPA增強的MRI比CT檢查更準確地鑒別病變的良惡性[18]。由于其作用于肝臟的靶點是OAPT酶，與99m锝-IDA評估肝臟功能的機制相似，是近年來廣泛應用于術前肝臟儲備功能評估的新技術[19-20]。1993年，Yokoyama最早用Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強的MRI評估肝臟功能，隨后陸續(xù)有動物模型研究證明Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強的MRI與肝臟功能的相關性[21-22]。近來有不少研究已經證實了Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強的MRI評估肝臟功能的可行性[23-24]。由于MRI具有非常高的軟組織分辨力，可以提供準確的肝臟解剖結構信息，可進行節(jié)段性肝臟體積測定?？梢酝ㄟ^綜合各種臨床參數(shù)與體積測量來準確評估肝臟儲備功能，以確保肝切除手術的安全性。同時，Gd-EOB-DTPA動態(tài)增強的MRI肝功能成像也可以進行局部和整體肝臟功能的評估[25]。T1 mapping序列可以通過評估肝臟攝取EOB的量來評估肝臟功能。此外，它還具有評估肝硬化和纖維化嚴重程度的能力。這些研究表明，Gd-EOB-DTPA增強的MRI具有“一站式”肝臟解剖、功能評估的潛在運用價值。然而，目前關于采用何種測量方法以準確、標準化進行肝臟儲備功能評估仍有待解決。

五、小 結

目前尚無一種方法能夠準確評估肝臟儲備功能，并能預測肝臟大部分切除術后肝衰竭的危險性。因此，臨床評估系統(tǒng)仍需要囊括臨床實驗室指標、容積指標、動態(tài)定量肝功能試驗指標等。Gd-EOB-DTPA增強MRI是重要的發(fā)展方向。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-01-18）

（本文編輯：楊江瑜）