王亞文　薛宏偉

[摘要] 目的 探討克拉屈濱聯(lián)合利妥昔單抗（RC）方案治療復(fù)發(fā)/難治套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的臨床效果及安全性。方法 收集并分析2014年8月—2017年1月就診于我科的13例復(fù)發(fā)/難治MCL病人的臨床資料。13例病人均至少接受3周期RC方案治療。主要研究終點(diǎn)為總緩解率（ORR）和完全緩解（CR）率，次要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間和2年總生存（OS）率，觀察記錄治療相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)果 本組病人的ORR為84.6%，CR率為33.3%。截至2018年12月1日，發(fā)生治療相關(guān)死亡2例，其中1例病人死于感染性休克，1例病人死于多臟器衰竭。本組病人中位PFS時(shí)間為14個(gè)月，2年OS率為82%。主要不良反應(yīng)：發(fā)生3～4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)7例（53.8%），發(fā)生繼發(fā)感染5例（38.5%）。結(jié)論 RC方案治療復(fù)發(fā)/難治MCL效果好，不良反應(yīng)可耐受。

[關(guān)鍵詞] 淋巴瘤，膜細(xì)胞;利妥昔單抗;克拉屈濱;治療結(jié)果

[中圖分類(lèi)號(hào)] R733.4 ?[文獻(xiàn)標(biāo)志碼] A ?[文章編號(hào)] ?2096-5532（2019）04-0478-04

[ABSTRACT] Objective To investigate the clinical efficacy and safety of the regimen of cladribine combined with rituximab （RC） in the treatment of recurrent/refractory mantle cell lymphoma （MCL）. ?Methods The clinical data of 13 patients with recurrent/refractory MCL who visited our department from August 2014 to January 2017 were collected. All patients received at least three cycles of chemotherapy with the RC regimen. The primary endpoints were overall response rate （ORR） and complete response （CR） rate， and the secondary endpoints were progression-free survival （PFS） time and 2-year overall survival （OS） rate. Treatment-related adverse events were observed and recorded. ?Results The ORR and CR rate of these patients were 84.6% and 33.3%， respectively. Up to December 1， 2018， there were two cases of treatment-related deaths due to septic shock and multiple organ failure， respectively. The median PFS time was 14 months and the 2-year OS rate was 82%. Major adverse events included grade 3-4 hematological toxicity in 7 patients （53.8%） and secondary infection in 5 patients （38.5%）. ?Conclusion RC regimen has good clinical efficacy in the treatment of recurrent/refractory MCL， and its adverse events are well tolerated among patients.

[KEY WORDS] lymphoma， mantle-cell; rituximab; cladribine; treatment outcome

套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）是一類(lèi)具有獨(dú)特病理表現(xiàn)及生物學(xué)行為的B細(xì)胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的6%～8%。MCL具有惡性程度高、臨床進(jìn)展快、不可治愈性、易復(fù)發(fā)進(jìn)展及耐藥等特點(diǎn)。對(duì)于復(fù)發(fā)/難治MCL的治療，尋找高效低毒的化療方案至關(guān)重要。美國(guó)中北部淋巴瘤協(xié)作組的一項(xiàng)關(guān)于初治MCL治療的研究顯示，克拉屈濱單藥組的總緩解率（ORR）為81%，完全緩解（CR）率為42%，2年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為21%;利妥昔單抗聯(lián)合克拉屈濱（RC方案）組的ORR為66%，CR率為52%，2年P(guān)FS率為43%。目前，國(guó)內(nèi)缺乏RC方案治療復(fù)發(fā)/難治MCL的臨床數(shù)據(jù)。鑒于RC方案對(duì)初治MCL的良好療效，本研究旨在初步探討RC方案治療復(fù)發(fā)/難治MCL的臨床效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年8月—2017年1月，收集在我科就診并經(jīng)本院病理科確診的13例復(fù)發(fā)/難治MCL病人的臨床資料。13例病人，男10例，女3例;中位年齡65歲;ECOG評(píng)分≤2分者10例，>2分者3例;伴有發(fā)熱、盜汗、消瘦等B癥狀者4例（30.8%）;有骨髓受累者5例（38.5%），脾臟受累者6例（46.2%）;Ann-Arbor分期為Ⅲ～Ⅳ期者11例（84.6%）;Ki-67指數(shù)<30%的病人4例（30.8%），≥30%者9例（69.2%）;MIPI評(píng)分系統(tǒng)低危1例（7.7%），中危8?例（61.5%），高危4例（30.8%）。13例病人既往治療情況：8例采用R-CHOP方案治療;4例采用CHOP方案治療;1例采用R-CHOP方案治療4周期后疾病進(jìn)展，更換為R-HyperCVAD和R-MA方案交替治療。所有病人的中位既往化療周期數(shù)為6周期，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為8.7個(gè)月。

1.2 RC方案治療

本組病人約至少接受3個(gè)周期RC方案治療：利妥昔單抗375 mg/m2靜脈泵入，第0天;克拉屈濱6 mg/m2 靜脈滴注，第1～3天;28 d為1個(gè)周期。

1.3 研究終點(diǎn)及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

主要研究終點(diǎn)為ORR和CR率，次要研究終點(diǎn)為PFS時(shí)間和2年OS率，并觀察記錄治療相關(guān)的不良反應(yīng)。療效評(píng)估依據(jù)International Workshop Response Criteria Guidelines的標(biāo)準(zhǔn)[1]。PFS時(shí)間指從接受RC方案治療開(kāi)始至該方案治療后首次出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，若病人隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)疾病未進(jìn)展，則PFS時(shí)間為從接受RC方案治療至最后隨訪(fǎng)的時(shí)間。OS時(shí)間指從接受RC方案治療開(kāi)始至任何原因所致死亡的時(shí)間，若病人隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)仍存活，則OS時(shí)間為從接受RC方案治療至最后隨訪(fǎng)的時(shí)間。RC方案治療不良反應(yīng)的判定依據(jù)The Common Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）4.0的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) ?果

2.1 治療效果

本組11例（84.6%）病人接受了6周期RC方案治療，1例病人接受了4周期RC方案治療，1例病人因3周期化療后出現(xiàn)肺真菌感染停止治療。13例病人中，達(dá)到CR者4例，部分緩解（PR）7例，ORR為84.6%，CR率為30.8%。截至2018年12月1日，發(fā)生治療相關(guān)死亡2例，其中1例死于感染性休克，1例死于多臟器衰竭（該病人合并慢性乙型病毒性肝炎，6周期化療后半年病人出現(xiàn)肝功能異常，最終死于多臟器衰竭）。本組病人中位PFS時(shí)間14個(gè)月（2～34個(gè)月），2年OS率為82%。

2.2 不良反應(yīng)

主要的不良反應(yīng)為骨髓抑制、免疫抑制和感染。發(fā)生3～4級(jí)血液學(xué)毒性反應(yīng)7例（53.8%），血液學(xué)不良事件主要發(fā)生于第3周期RC方案化療后2周至末次化療后3周。所有病人均出現(xiàn)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低于本院檢測(cè)正常值下限，且持續(xù)時(shí)間久，中位恢復(fù)正常時(shí)間為化療結(jié)束后8個(gè)月。發(fā)生治療相關(guān)感染5例（38.5%），其中肺真菌感染2例，皮膚帶狀皰疹病毒感染1例，菌血癥2例，治療相關(guān)感染主要發(fā)生在RC方案化療結(jié)束后0.5～1.0年。非血液學(xué)毒性反應(yīng)主要為輕度惡心、嘔吐，未發(fā)現(xiàn)3～4級(jí)非血液學(xué)不良反應(yīng)。見(jiàn)表1。

3 討 ?論

MCL是一種特殊亞型B細(xì)胞淋巴瘤，95%以上存在t（11;14）（q13;q32）染色體異常，該異?？梢餋CND1基因與免疫球蛋白重鏈易位重排，最終導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白CyclinD1的高表達(dá)。MCL發(fā)病率較低，占NHL的6%～8%，臨床上好發(fā)于中老年男性，中位發(fā)病年齡為67～70歲，男女比例為（2.3～2.5）∶1[2]。絕大多數(shù)MCL病人在初診時(shí)即為晚期，骨髓、脾臟浸潤(rùn)常見(jiàn)，30%～50%的病人伴有結(jié)外器官受累[3]。本研究13例病人中以男性居多，男女比例為3.33∶1，中位年齡為67歲，Ann-Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期病人占84.6%，38.5%的病人有骨髓受累，46.2%的病人脾臟受累及。本組病例臨床及流行病學(xué)特點(diǎn)與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

關(guān)于復(fù)發(fā)/難治MCL目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一的治療推薦，有指南推薦選用新型靶向藥物進(jìn)行挽救治療，這些藥物包括：新型烷化劑苯達(dá)莫司汀、蛋白酶體抑制劑硼替佐米、免疫調(diào)節(jié)劑來(lái)那度胺、BTK抑制劑伊布替尼以及本研究應(yīng)用的核苷類(lèi)似物克拉屈濱。CZUCZMAN等[4]的研究觀察了B-R方案（苯達(dá)莫司汀聯(lián)合利托昔單抗）治療復(fù)發(fā)/難治MCL的效果，結(jié)果顯示，其ORR為82%，1年P(guān)FS率為67%，3年OS率為55%，療效優(yōu)于單藥伊布替尼（ORR為70%）。一項(xiàng)Ⅱ期國(guó)際多中心臨床研究結(jié)果顯示，單藥硼替佐米治療復(fù)發(fā)/難治MCL病人的ORR為33%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為9.2個(gè)月（4.9～13.5個(gè)月）[5]。另一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示，單藥來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)/難治MCL的有效率為42%，CR率為21%，中位PFS時(shí)間為5.7個(gè)月[6]。

克拉屈濱是一種嘌呤核苷類(lèi)似物，其抗腫瘤機(jī)制主要為：在淋巴細(xì)胞分裂時(shí)可致單鏈DNA斷裂誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;通過(guò)改變跨膜電位誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡;通過(guò)去甲基化作用促進(jìn)細(xì)胞凋亡[7]。經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，克拉屈濱及其他核苷類(lèi)似物現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，并取得顯著療效。RUMMEL等[8]應(yīng)用單藥克拉屈濱治療12例初治或復(fù)發(fā)的MCL，結(jié)果顯示ORR為56%;其后續(xù)研究將減量的克拉屈濱與米托蒽醌聯(lián)合用于治療初治及復(fù)發(fā)MCL，結(jié)果顯示ORR為100%，CR率為44%[9]。ROBARK等[10]的研究報(bào)道了CMC方案（克拉屈濱+米托蒽醌+環(huán)磷酰胺）治療復(fù)發(fā)或難治惰性淋巴瘤的效果及安全性，結(jié)果顯示，36例病人（其中14例為MCL）的總反應(yīng)率為58%，CR率為21%，3～4級(jí)粒細(xì)胞減少發(fā)生率為39%，治療相關(guān)感染的發(fā)生率為15%，3～4級(jí)血小板減少及貧血的發(fā)生率分別為25%和10%。來(lái)自SPURGEON等[11]的一項(xiàng)回顧性分析顯示，31例初治MCL病人（中位年齡67歲）接受RC方案治療的ORR為87%，其中61%的病人達(dá)到CR;平均隨訪(fǎng)32.5個(gè)月，平均PFS時(shí)間為 37.5個(gè)月，平均OS時(shí)間為 85.2個(gè)月，其中19例（5.3%）CR病人復(fù)發(fā)。一項(xiàng)關(guān)于54例復(fù)發(fā)或難治惰性淋巴瘤病人（MCL病人9例）的回顧性研究顯示，接受RC方案或RCC方案（利妥昔單抗+克拉屈濱+環(huán)磷酰胺）治療，9例MCL中有6例對(duì)治療有反應(yīng)，2例達(dá)CR，中位PFS時(shí)間為10.5個(gè)月[12]。NAGAI等[13]在Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究中，應(yīng)用RC方案治療20例復(fù)發(fā)或難治惰性淋巴瘤病人，ORR為90%，CR率為70%，2年P(guān)FS率達(dá)52.6%，且病人對(duì)藥物不良反應(yīng)耐受性好。本研究采用RC方案治療復(fù)發(fā)/難治MCL病人，ORR率為84.6%，中位PFS時(shí)間為14個(gè)月，與上述相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似。本研究中CR率為33.3%，低于NAGAI等[13]的研究結(jié)果，考慮可能與以下因素相關(guān)：①本研究中病人的病理亞型均為MCL，其中包括發(fā)生母細(xì)胞變型1例，該病人于6周期化療后達(dá)CR，但很快疾病復(fù)發(fā)進(jìn)展死亡，而NAGAI等報(bào)道的病人以其他惰性淋巴瘤亞型為主;②本研究病人33.3%為早期復(fù)發(fā)病人。

克拉屈濱的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、免疫抑制和感染。多數(shù)接受克拉屈濱治療的病人會(huì)出現(xiàn)3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少和血小板減少。由于克拉屈濱與利妥昔單抗均具有明顯的免疫抑制作用，故兩藥聯(lián)合應(yīng)用對(duì)病人免疫功能的抑制作用強(qiáng)且持久。SEYMOUR等[14]研究顯示，40例接受克拉屈濱（4 mg/m2持續(xù)靜脈輸注，連續(xù)7 d）治療的毛細(xì)胞白血病病人，其T細(xì)胞亞群的長(zhǎng)期抑制較顯著。本研究所有病人均出現(xiàn)CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)水平降低，且持續(xù)時(shí)間久，中位恢復(fù)正常時(shí)間為化療結(jié)束后8個(gè)月。本研究有3例病人治療相關(guān)感染發(fā)生在化療結(jié)束后，均為機(jī)會(huì)性感染（肺真菌感染和皮膚帶狀皰疹病毒感染），與免疫抑制有關(guān)。長(zhǎng)時(shí)間免疫功能抑制對(duì)疾病預(yù)后具有明顯不良作用。因此，推薦在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于1×109/L且CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)降至0.2×109/L之前，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用阿昔洛韋和復(fù)方磺胺甲唑預(yù)防皰疹病毒感染和卡氏肺孢子蟲(chóng)肺炎[15]。

綜上所述，RC方案治療復(fù)發(fā)/難治MCL效果好，不良反應(yīng)可耐受，但其療效和安全性尚需大樣本臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

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（本文編輯 馬偉平）