方圓圓 林琦

摘要：目的：明確IRS-1基因在2型糖尿病中胰島素調(diào)整周期的意義和IRS-1基因多態(tài)性對胰島素給藥劑量的影響.方法：采用回顧性對照研究，做logistic回歸分析;進(jìn)行各指標(biāo)與胰島素劑量的相關(guān)性分析.結(jié)果：IRS-1基因TT基因型胰島素給藥劑量較CT基因型少.

關(guān)鍵詞：2型糖尿病;IRS-1基因;胰島素劑量

中圖分類號：R587.1? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? 文章編號：1673-260X（2019）04-0076-04

1 引言

1.1 研究背景

2型糖尿病（T2DM）是一種常見的以胰島素抵抗（IR）和β細(xì)胞分泌胰島素缺陷為特征的復(fù)雜性疾病[1].

40年來，隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病從少見病變成一個(gè)流行病，糖尿病患病率從1980年的0.67%飆升至2013年的10.4%.根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南2017版》中的數(shù)據(jù)，我國糖尿病以2型糖尿病為主，1型糖尿病及其他類型糖尿病少見.2013年全國調(diào)查中2型糖尿病患病率為10.4%，男性高于女性（11.1%比9.6%）[2].2型糖尿病的發(fā)病率每年都在增加，特別是在發(fā)展中國家，增長速度更快（預(yù)計(jì)到2025年將增加170%），逐漸表現(xiàn)為流行勢態(tài)，因此2型糖尿病的治療引起了人們很大的關(guān)注.隨著城鎮(zhèn)化的趨勢導(dǎo)致生活節(jié)奏加快，人們處于應(yīng)激狀態(tài)中，加之減少平時(shí)的鍛煉，肥胖也逐漸在大部分人中體現(xiàn)，這種環(huán)境下患糖尿病的概率明顯提高.

近幾年來，胰島素信號傳導(dǎo)過程中的缺陷在2型糖尿?。═2DM）病因研究中引起了人們的關(guān)注.全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）研究綜合共發(fā)現(xiàn)11個(gè)T2DM的易感基因，其中包括胰島素受體底物-1（IRS-1）可能胰島素敏感性.其中IRS-1為胰島素受體底物-1，可以與胰島素受體結(jié)合并參與胰島素介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo);其作為T2DM的易感基因，無論是從基因及蛋白的表達(dá)水平，都已被廣泛研究.胰島素受體底物-1（IRS-1）基因是胰島素受體酪氨酸激酶的直接底物[3]，胰島素受體底物（IRS）是胰島素信號通路中的重要組成部分，通過介導(dǎo)胰島素信號的傳導(dǎo)，對機(jī)體的生長、分化、生存以及代謝等多方面進(jìn)行調(diào)控，在胰島素抵抗過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用[4].由此我們基于IRS-1基因多態(tài)性來研究有關(guān)2型糖尿?。═2DM）患者胰島素給藥劑量，通過調(diào)整其他臨床生化指標(biāo)，從而得出結(jié)論.

1.2 研究目的

明確IRS-1基因在2型糖尿病中胰島素調(diào)整周期的意義和IRS-1基因多態(tài)性對胰島素給藥劑量的影響性.

2 資料與方法

2.1 研究類型與樣本人群

采用回顧性對照研究，比較不同基因型各指標(biāo)的差異，做各指標(biāo)與基因型的logistic回歸分析，確定不同基因型組間的差異;再做各指標(biāo)與胰島素劑量的相關(guān)性分析，以胰島素劑量為因變量建立回歸模型，得出影響胰島素劑量的因素.根據(jù)上述研究結(jié)果，明確IRS-1基因在2型糖尿病中胰島素調(diào)整周期的意義以及IRS-1基因多態(tài)性對胰島素給藥劑量的影響.

研究對象為診斷患有2型糖尿病并做過IRS-1基因檢測的住院患者，選取檢測IRS-1基因的時(shí)間為2016年10月至2017年11月.

2.2 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析.計(jì)量資料均用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±S）表示，采用K-S檢驗(yàn)對各計(jì)量指標(biāo)的正態(tài)性進(jìn)行檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果;不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn).分類計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn).各指標(biāo)與胰島素劑量之間的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析.各變量與基因型之間的關(guān)系采用logistic回歸法.采用多元線性回歸分析對各指標(biāo)對胰島素劑量的影響.檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

3 結(jié)果

3.1 各指標(biāo)與基因型的關(guān)系研究

3.1.1 不同基因組基礎(chǔ)資料比較

不同基因型組基礎(chǔ)資料比較結(jié)果見表1.不同基因型組性別經(jīng)χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩組性別比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同基因型組年齡經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種基因型年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同基因型組身高經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種基因型身高差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同基因型組體重經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，CT基因型體重明顯低于TT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不同基因型組BMI經(jīng)兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩種基因型BMI差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）.

3.1.2 不同基因組生化指標(biāo)比較

不同基因型組血生化指標(biāo)比較結(jié)果見表2.經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，空腹血糖（入院）、餐后2h血糖（入院）、空腹血糖（出院）、餐后2h血糖（出院）、高膽固醇均服從正態(tài)分布，因此不同基因型組比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);糖血紅蛋白、胰島素測定、C肽、甘油三酯均為偏態(tài)分布，因此不同基因型組比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn).不同基因組入院空腹血糖、入院餐后2h血糖、空腹血糖（出院）、餐后2h血糖（出院）、高膽固醇經(jīng)兩獨(dú)立樣本檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同基因型各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）.不同基因型組糖化血紅蛋白、甘油三酯經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示，不同基因型各指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不同基因型組胰島素測定經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示，TT基因型組明顯高于CT基因型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;不同基因型組C肽測定經(jīng)Mann-Whitney U檢驗(yàn)結(jié)果顯示，TT基因型組明顯高于CT基因型組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）.

3.1.3 各指標(biāo)與不同基因型的logistic回歸分析

各變量與基因型的logistic回歸分析結(jié)果見表3.以基因分型為因變量（TT=1，CT=2），以單因素分析結(jié)果中P值小于0.10的各變量為自變量（包括體重、BMI、胰島素測定、C肽），采用逐步法建立多因素logistic回歸.最終僅體重在模型中是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的（P<0.05）.即CT基因型的患者體重低于TT型患者.

3.2 胰島素劑量的影響性分析

3.2.1 各變量與胰島素劑量的相關(guān)性分析

各變量與胰島素劑量的相關(guān)性分析結(jié)果見表4.經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)，胰島素劑量為明顯的偏態(tài)分布資料，因此各指標(biāo)與胰島素劑量的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析.性別、年齡、基因型、空腹血糖（入院）、糖血紅蛋白、胰島素測定、身高、體重、BMI、甘油三酯、高膽固醇與胰島素劑量之間的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，各指標(biāo)與胰島素劑量之間的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;餐后2h血糖（入院）與胰島素劑量之間的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，餐后2h血糖（入院）與胰島素劑量之間存在明顯的正相關(guān)（rs>0，P< 0.05）;C肽與胰島素劑量之間的相關(guān)性經(jīng)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，C肽與胰島素劑量之間存在明顯的負(fù)相關(guān)（rs<0，P<0.05）.

3.2.2 影響胰島素劑量的回歸分析

影響胰島素劑量的多元線性回歸分析結(jié)果見表5.由于胰島素劑量為偏態(tài)分布，因此對胰島素劑量進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換后做多元線性回歸分析.以對數(shù)轉(zhuǎn)換后的胰島素劑量為因變量，以相關(guān)性分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量（包括入院餐后2h血糖、C肽），采用逐步法建立多元線性回歸模型.最終入院餐后2h血糖、C肽在模型中均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）.且入院餐后2h血糖每增加一個(gè)單位，胰島素劑量將增加0.019個(gè)對數(shù)單位;C肽每增加一個(gè)單位，胰島素劑量將減少0.023個(gè)單位.

4 討論

2型糖尿病顯著的病理生理學(xué)特征為胰島素調(diào)控葡萄糖代謝能力的下降（胰島素抵抗）伴隨胰島β細(xì)胞功能缺陷所導(dǎo)致的胰島素分泌減少（或相對減少）[2].近年來，在2型糖尿病遺傳因素相關(guān)性上得到了眾多學(xué)者的研究，藥物基因組學(xué)研究對臨床用藥提供依據(jù)逐漸形成臨床上個(gè)體化治療重要意義[5].但I(xiàn)RS-1基因多態(tài)性與胰島素給藥劑量的相關(guān)研究尚未有明確的模型出現(xiàn).

本研究是在IRS-1基因遺傳多態(tài)性的影響下，希望利用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果得到IRS-1基因在2型糖尿病中胰島素調(diào)整周期的意義以及IRS-1基因多態(tài)性對胰島素給藥劑量的影響.本研究結(jié)果表明IRS-1基因TT基因型組的C肽明顯高于CT基因型組的C肽，C肽每增加一個(gè)單位，胰島素劑量將減少0.023個(gè)單位，而CT基因型的患者體重低于TT基因型患者;入院餐后2h血糖每增加一個(gè)單位，胰島素劑量將增加0.019個(gè)對數(shù)單位.本研究能夠知道影響胰島素劑量調(diào)整的生化指標(biāo)，這對于臨床醫(yī)生針對2型糖尿病的病人開展用藥有很重要的現(xiàn)實(shí)意義.

目前眾多研究針對華法林藥物基因組學(xué)研究在臨床用藥提供了依據(jù)[5].建立胰島素劑量調(diào)整模型為胰島素個(gè)體化治療提供理論，確定胰島素藥物基因組學(xué)對個(gè)體用藥的重要意義，對中國人群的大范圍、多基因樣本、多因素的綜合研究仍是重要的.但研究還需有長期、大量的數(shù)據(jù)驗(yàn)證，因此影響胰島素劑量的研究依然有重要的意義.

但是本研究的研究同時(shí)存在不足，所納入的研究對象數(shù)據(jù)比較少，只能由當(dāng)前納入的研究對象數(shù)據(jù)得出2型糖尿病患者在胰島素給藥劑量的影響上作出結(jié)論，但結(jié)論不具有群體代表性.有待下次納入正常人群作為對照組，從而提高文獻(xiàn)的質(zhì)量，進(jìn)而比較在基因型、其他生化指標(biāo)之間的差異與相關(guān)性，增加2型糖尿病患者生化指標(biāo)對胰島素給藥劑量調(diào)整影響性的信服力.

5 結(jié)論

本次研究得出，IRS-1基因TT基因型胰島素給藥劑量較CT基因型少.

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