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(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 鹽城 224001； 2.南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，江蘇 南京 220023)

注射用七葉皂苷鈉是主要從天然藥物七葉樹(shù)科植物天師栗干燥成熟的種子中提取的一種三萜皂苷混合物，其主要活性成分為七葉皂苷鈉A、B[1]。七葉皂苷鈉能提高促腎上腺皮質(zhì)激素和可的松水平，具有腎上腺皮質(zhì)酮作用，進(jìn)而發(fā)揮抗炎消腫作用[2-4]。七葉皂苷鈉大劑量使用時(shí)可引起腎損傷，《馬丁代爾藥物大典》(原著37版)[5]推薦成人靜脈使用時(shí)最大日劑量?jī)H為20 mg。但是，2017年?yáng)|南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鹽城醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)發(fā)生1例正常劑量使用七葉皂苷鈉后出現(xiàn)罕見(jiàn)嚴(yán)重急性腎損傷的案例[6]。我院自2017年9月起正式成為國(guó)家藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)醫(yī)院，是全國(guó)“十三五”期間首批確定的11家國(guó)家ADR監(jiān)測(cè)哨點(diǎn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)之一[7]；實(shí)施中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)(China hospital pharmacovigilance system，CHPS)可實(shí)現(xiàn)醫(yī)院對(duì)特定藥物使用情況的定向收集，有利于精準(zhǔn)分析ADR與藥物使用的關(guān)系，避免潛在的ADR。鑒于上述原因，結(jié)合我院條件，有必要對(duì)我院使用注射用七葉皂苷鈉的病歷通過(guò)CHPS的主動(dòng)監(jiān)測(cè)進(jìn)行匯總，對(duì)用藥情況進(jìn)行分析，為臨床合理使用該藥、預(yù)防或避免相關(guān)ADR的發(fā)生提供參考。

1 資料與方法

應(yīng)用CHPS的主動(dòng)監(jiān)測(cè)功能，篩選出2017年9月至2018年9月我院使用注射用七葉皂苷鈉的住院患者病歷486例。對(duì)患者的性別、年齡、適應(yīng)證、用法與用量、聯(lián)合用藥、腎功能和不良反應(yīng)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)使用指南》中ADR判定及關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[8]，最終評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”“很可能”或“肯定”者即判定為注射用七葉皂苷鈉所致ADR。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

486例使用注射用七葉皂苷鈉的患者中，男性292例，女性194例；平均年齡53.62歲，見(jiàn)表1；原患疾病主要為骨折(178例，占36.63%)、外傷(79例，占16.26%)和靜脈曲張(71例占14.61%)，見(jiàn)表2。

表1 不同年齡段患者的性別分布Tab 1 Distribution of gender in patients with different ages

表2 患者主要疾病診斷分布Tab 2 Distribution of underlying diseases of patients

2.2 注射用七葉皂苷鈉具體用藥原因分布

注射用七葉皂苷鈉的用藥原因均為降低術(shù)后組織水腫或靜脈回流障礙，見(jiàn)表3。

2.3 注射用七葉皂苷鈉的用法與用量

486例使用注射用七葉皂苷鈉的患者中，378例(占77.78%)用藥劑量為10 mg，104例(占21.40%)用藥劑量為5 mg，4例(占0.82%)用藥劑量為20 mg；均為靜脈滴注或靜脈注射給藥；溶劑主要為0.9%氯化鈉注射液或10%葡萄糖注射液，僅15例患者使用5%葡萄糖注射液為溶劑，見(jiàn)表4。

2.4 ADR發(fā)生情況

篩選病歷發(fā)現(xiàn)，16例患者發(fā)生ADR(男性11例，女性5例)。一般的ADR 14例，包括靜脈炎9例、皮疹3例和胃腸道反應(yīng)2例，癥狀輕微，停藥后好轉(zhuǎn)。嚴(yán)重的ADR 2例，均為老年男性患者發(fā)生急性腎損傷，見(jiàn)表5。上述2例患者使用七葉皂苷鈉和銀杏提取物約1周后都表現(xiàn)為無(wú)癥狀尿量少，肌酐等腎功能指標(biāo)水平進(jìn)行性升高，一例排查疾病等相關(guān)因素后停用所用藥物，腎功能好轉(zhuǎn)；另一例未停用任何藥物，采用連續(xù)性腎臟替代治療，3 d后出現(xiàn)無(wú)尿和腎損傷加重趨勢(shì)，經(jīng)全院會(huì)診停用七葉皂苷鈉后，患者腎功能好轉(zhuǎn)。

表3 注射用七葉皂苷鈉具體用藥原因分布Tab 3 Distribution of specific drugs for sodium aescinate for injection

表4 注射用七葉皂苷鈉的溶劑分布Tab 4 Distribution of solvent of sodium aescinate for injection

表5 2例嚴(yán)重的ADR具體情況Tab 5 Basic situation of 2 cases of severe adverse drug reactions

3 討論

3.1 用法與用量

486例患者使用注射用七葉皂苷鈉治療外傷導(dǎo)致的軟組織水腫、骨折術(shù)后水腫、腦水腫或靜脈曲張等，均符合藥品說(shuō)明書(shū)記載的適應(yīng)證；15例患者使用5%葡萄糖注射液作為溶劑。藥品說(shuō)明書(shū)雖未明確指出可以使用5%葡萄糖注射液作為溶劑，但相關(guān)文獻(xiàn)提示，5%葡萄糖注射液可以用于七葉皂苷鈉的溶解[9]。其原因可能是，與5%葡萄糖注射液比較，10%葡萄糖注射液的滲透壓更高，更有利于七葉皂苷鈉發(fā)揮改善組織水腫的作用。

3.2 ADR

本調(diào)查中，16例患者發(fā)生ADR，主要為靜脈炎，共9例，其中5例為骨折手術(shù)患者，使用溶劑100 ml。分析原因可能是，注射用七葉皂苷鈉配伍溶劑100 ml，藥液濃度高，容易對(duì)靜脈產(chǎn)生刺激性；且注射用七葉皂苷鈉中還含有少量水解的糖元或苷元，具有炎癥介質(zhì)的誘導(dǎo)作用，上述因素可能增加了靜脈炎的發(fā)生概率。注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎、胃腸道反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)，相關(guān)文獻(xiàn)已有報(bào)道[10-12]。

鑒于高劑量使用注射用七葉皂苷鈉可導(dǎo)致急性腎損傷的嚴(yán)重ADR發(fā)生，我院在醫(yī)師在開(kāi)具注射用七葉皂苷鈉處方時(shí)均有相應(yīng)的警示。但我院有2例患者使用常規(guī)劑量的注射用七葉皂苷鈉時(shí)出現(xiàn)了急性腎損傷的罕見(jiàn)ADR，查閱藥品說(shuō)明書(shū)和相關(guān)文獻(xiàn)均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)報(bào)道，為該藥新的ADR。2例患者均為骨折，伴有其他心腦血管基礎(chǔ)疾病，既往無(wú)藥物過(guò)敏史；術(shù)后給予注射用七葉皂苷鈉10 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，改善術(shù)后水腫，舒血寧注射液10 ml+5%葡萄糖注射液250 ml，1日1次，或銀杏葉片0.2 g，1日3次，改善微循環(huán)。聯(lián)合用藥后，患者沒(méi)有癥狀或出現(xiàn)尿量減少，復(fù)查腎功能指標(biāo)水平進(jìn)行性升高，停用注射用七葉皂苷鈉和舒血寧注射液或銀杏葉片后，患者腎功能好轉(zhuǎn)。參考《常見(jiàn)嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，上述ADR可判定為“急性腎損傷”[8]，“可能”或“很可能”為注射用七葉皂苷鈉導(dǎo)致的ADR。分析其原因，舒血寧注射液或銀杏葉片為銀杏提取物，含有銀杏內(nèi)脂等成分，而銀杏內(nèi)脂與七葉皂苷鈉均通過(guò)肝藥酶CYP2C9和CYP3A4代謝，銀杏內(nèi)脂可競(jìng)爭(zhēng)性抑制CYP2C9、CYP3A4微粒體酶；另外，七葉皂苷鈉和銀杏內(nèi)脂的蛋白結(jié)合率均>80%，銀杏提取物較高的蛋白結(jié)合率可加劇七葉皂苷鈉體內(nèi)游離的濃度，二者聯(lián)合應(yīng)用，銀杏提取物競(jìng)爭(zhēng)性抑制七葉皂苷鈉的代謝，可進(jìn)一步增加七葉皂苷鈉的體內(nèi)藥物濃度；鑒于上述因素，即使常規(guī)臨床劑量的七葉皂苷鈉與銀杏提取物聯(lián)合應(yīng)用，也可能導(dǎo)致七葉皂苷鈉慢性蓄積引起急性腎損傷[6，13-15]。

3.3 主動(dòng)監(jiān)測(cè)

文獻(xiàn)報(bào)道，CHPS能提高ADR上報(bào)的效率及質(zhì)量[16]。我院通過(guò)制訂主動(dòng)監(jiān)測(cè)模式，實(shí)現(xiàn)了定向的針對(duì)七葉皂苷鈉的臨床使用監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)了潛在的ADR發(fā)生規(guī)律。因此，CHPS除在ADR上報(bào)/監(jiān)測(cè)工作中發(fā)揮作用外，還能發(fā)現(xiàn)更多的用藥風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，促進(jìn)臨床合理用藥。

綜上所述，本研究在國(guó)內(nèi)首次采用CHPS主動(dòng)監(jiān)測(cè)模塊共篩選出486例使用七葉皂苷鈉的患者病歷，通過(guò)對(duì)藥物的用法與用量、適應(yīng)證和ADR進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)注射用七葉皂苷鈉存在未嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)使用的情況，聯(lián)合用藥可能存在導(dǎo)致腎損傷的隱患。鑒于上述作用機(jī)制，我院臨床藥師使用CHPS的主動(dòng)監(jiān)測(cè)模塊，對(duì)相應(yīng)的品種如銀杏葉片、銀杏酮酯分散片等與七葉皂苷鈉的聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行了篩選和排查，并在醫(yī)院信息管理系統(tǒng)進(jìn)行了警示，效果滿意。臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)通過(guò)CHPS進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)，以便于評(píng)價(jià)用藥風(fēng)險(xiǎn)，促進(jìn)臨床合理用藥。