吳 萍，經(jīng)緯俊，劉 杰，宋金方

(1.常州市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213003； 2.鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院藥劑科，江蘇 鎮(zhèn)江 212000； 3.東莞市企石醫(yī)院藥劑科，廣東 東莞 523500； 4.江南大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無錫 214041)

非甾體抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAID)是目前臨床處方量最大的藥物類別之一，且相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不合理使用NSAID或含NSAID的復(fù)方制劑可增加患者住院甚至永久損害的風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)(severe cutaneous adverse reactions，SCAR)常表現(xiàn)為藥疹或藥物性皮炎，指主要發(fā)生于皮膚及(或)黏膜的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)。李維業(yè)等[3]報(bào)道，NSAID引起的藥品不良反應(yīng)中，皮膚及其附件不良反應(yīng)所占比例最高(約58.5%)；毛愛迪等[4]的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，住院藥物性皮炎致敏藥物中，NSAID居第2位(其致藥物性皮炎病例數(shù)占20.95%)。因此，本研究對常州市第一人民醫(yī)院(以下簡稱“我院”)近10年來含NSAID成分的藥物所致SCAR病例進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索2007年1月至2019年3月我院皮膚科因使用含NSAID成分的藥物發(fā)生藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致住院患者的電子病歷，進(jìn)行篩選、數(shù)據(jù)整理和分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：住院時(shí)間在2007年1月至2019年3月之間；藥疹的診斷及分型符合《實(shí)用皮膚性病治療學(xué)》[5]的標(biāo)準(zhǔn)；符合2010年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布的《常見嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)技術(shù)規(guī)范及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》中對于嚴(yán)重不良反應(yīng)的認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)[6]；入選病例的原始病歷需有藥品不良反應(yīng)相關(guān)的具體病程記錄和藥物治療醫(yī)囑可溯源。

1.2 方法

根據(jù)入選病例的原始病歷，記錄患者姓名、性別、年齡、住院時(shí)間、既往藥敏史、致敏藥物、皮疹類型、藥物潛伏期、給藥途徑及轉(zhuǎn)歸等資料，所有數(shù)據(jù)錄入Excel 2013數(shù)據(jù)庫。采用回顧性分析方法，分析含NSAID成分的藥物致SCAR的發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生SCAR患者的一般情況

2007年1月至2019年3月我院皮膚科因使用含NSAID成分的藥物引起SCAR的患者共32例，其中，藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)為“很可能”的有21例，“可能”的有11例；男性患者13例(占40.63%)，女性患者19例(占59.37%)，男女之比為0.68∶1；年齡9～86歲，不同年齡段患者SCAR發(fā)生情況存在差異，>60歲的患者中，女性患者所占比例較高(為37.50%)，見表1。既往過敏史：對青霉素、狂犬疫苗、造影劑及對乙酰氨基酚過敏者各1例，對青霉素與氯化鉀同時(shí)過敏者1例。

表1 不同年齡段發(fā)生SCAR患者的性別分布[例(%)]Tab 1 Sex distribution of Patients with SCAR in different ages[cases(%)]

2.2 發(fā)生SCAR患者的原患疾病分布

32例發(fā)生SCAR的患者中，主診疾病為內(nèi)科疾病的共26例(占81.25%)，包括病毒性感冒14例(占43.75%)、痛風(fēng)3例、上呼吸道感染1例、支氣管炎1例、骨髓瘤1例、腦梗死1例、結(jié)締組織病1例、痛經(jīng)1例、牙齒種植1例及牙齦腫痛2例；主診疾病為外科疾病的共6例(占18.75%)，包括關(guān)節(jié)炎3例、頸椎病1例、腰椎骨刺1例及腰椎間盤突出癥1例。

2.3 不良反應(yīng)累及臟器情況

除出現(xiàn)SCAR外，患者同時(shí)伴發(fā)熱12例，面部腫脹6例，胸悶2例，累及口腔黏膜7例、外陰黏膜4例，血小板計(jì)數(shù)降低1例，尿蛋白陽性13例，尿潛血6例，血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高10例、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高9例、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高8例、堿性磷酸酶升高2例及乳酸脫氫酶升高11例。

2.4 含NSAID成分的藥物使用情況

32例發(fā)生SCAR患者所用的含NSAID成分的藥物均為口服劑型，主要涉及含對乙酰氨基酚的藥物(18例，占56.25%)，其次為含阿司匹林的藥物(4例，占12.50%)，見表2；使用1種含NSAID成分的藥物者25例(占78.13%)，同時(shí)使用2種含NSAID成分的藥物者6例(占18.75%)，同時(shí)使用3種含NSAID成分的藥物者1例(占3.13%)，其中11例患者(占34.38%)使用了含NSAID的中成藥；SCAR表現(xiàn)為斑丘疹型藥疹的患者最多(23例，占71.88%)，其次為多形紅斑型藥疹(4例，占12.50%)；藥疹潛伏時(shí)間為0.5～10 d。

表2 32例含NSAID成分的藥物致SCAR的基本情況Tab 2 Basic information of 32 patients with SCAR caused by drugs containing non-steroidal anti-inflammatory components

2.5 發(fā)生SCAR患者的治療情況

32例患者均表現(xiàn)為導(dǎo)致住院的SCAR，住院期間均接受糖皮質(zhì)激素治療，29例患者出院后繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素治療數(shù)日后痊愈，3例患者出院后未再使用糖皮質(zhì)激素并痊愈。

3 討論

3.1 發(fā)生SCAR患者的年齡與性別特點(diǎn)

本研究結(jié)果顯示，發(fā)生SCAR的患者以成年人為主，18～60歲者占46.88%，>60歲者占50.00%。目前，年齡對NSAID所致皮膚不良反應(yīng)的影響存在爭議，認(rèn)為老年人藥疹發(fā)生率較高的文獻(xiàn)報(bào)道較多[7-9]，但亦有學(xué)者調(diào)查發(fā)現(xiàn)在NSAID發(fā)生藥品不良反應(yīng)的患者中成年患者(21～60歲)所占比例最大[10]。鑒于不同年齡段尤其是未成年人、老年人的臟器功能存在顯著的個(gè)體差異，評估患者年齡、肝腎功能等情況后選用NSAID，對于減少用藥風(fēng)險(xiǎn)具有一定意義。32例患者中，男性患者占40.63%，女性患者占59.37%，所占比例相近，與羅興獻(xiàn)等[7]的總結(jié)一致，NSAID致重癥藥疹的性別差異不大。值得注意的是，>60歲患者中，女性患者有12例，提示老年女性患者的NSAID用藥風(fēng)險(xiǎn)較高，臨床中應(yīng)注意加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.2 原患疾病及聯(lián)合用藥對SCAR發(fā)生的影響

32例發(fā)生SCAR的患者中，因病毒性感冒發(fā)熱而使用含NSAID成分的藥物引發(fā)藥疹者占43.75%。有研究結(jié)果顯示，包括病毒性感冒在內(nèi)的病毒感染性疾病會觸發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)高敏性，致敏狀態(tài)的機(jī)體發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較高[11]。另一方面，病毒性感冒患者除使用NSAID對癥治療外，聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物和(或)中成藥的情況多見，不同致敏機(jī)制的藥物同時(shí)使用亦極大地增加了SCAR的發(fā)生概率[12]。32例發(fā)生SCAR患者中，25例(占78.13%)聯(lián)合應(yīng)用其他藥物，進(jìn)一步證明聯(lián)合用藥會增加NSAID致藥疹的發(fā)生概率。原因可能是各種藥物成分復(fù)雜，與NSAID合用，導(dǎo)致致敏成分增多或作用加強(qiáng)，從而誘發(fā)過敏反應(yīng)；其中11例(占34.38%)使用或聯(lián)合使用中成藥，主要為用于關(guān)節(jié)止痛和抗感冒的中成藥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2014年我國超過7億人使用中藥及中成藥，全世界使用中藥及中成藥的國家和地區(qū)超過170個(gè)[13]。中藥及中成藥所致藥疹的發(fā)生率呈不斷升高趨勢，與不合理用藥、藥材質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)低及成分復(fù)雜等有關(guān)[14]。臨床中，對于病毒性感冒、疼痛等需要NSAID治療者，同時(shí)給予中西藥治療的現(xiàn)象十分普遍。目前，西醫(yī)師對中藥知識、中醫(yī)辨證理論認(rèn)識不足，中醫(yī)師對西藥缺少系統(tǒng)學(xué)習(xí)，因此，應(yīng)特別警惕SCAR的發(fā)生。

3.3 SCAR的臨床表現(xiàn)及涉及藥物分布

SCAR多表現(xiàn)為藥疹，藥疹的臨床分類多樣，不同致敏藥物可以引起相同的皮疹和癥狀，同一種藥物對不同患者或同一患者在不同時(shí)期也可發(fā)生不同的皮疹和癥狀[15-16]。本研究結(jié)果表明，斑丘疹型藥疹最為多見(占71.88%)，其次為多形紅斑型藥疹(占12.50%)。4例多形紅斑型藥疹均與對乙酰氨基酚有關(guān)，可以認(rèn)為，含對乙酰氨基酚的藥物是引起多形紅斑型藥疹的風(fēng)險(xiǎn)因素。2例紫癜型藥疹均是服用多種藥物引起的過敏，提示含NSAID成分的藥物和其他藥物合用時(shí)，需警惕紫癜型藥疹的發(fā)生。32例發(fā)生SCAR的患者中，涉及乙酰氨基酚的病例數(shù)最多(18例)，與文獻(xiàn)報(bào)道的引起藥品不良反應(yīng)的最常見NSAID為對乙酰氨基酚的觀點(diǎn)一致。除皮膚及其附件不良反應(yīng)之外，NSAID中，對乙酰氨基酚所致其他類型藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率也是最高的[6]。這與對乙酰氨基酚

使用廣泛有關(guān)，也與其在體內(nèi)經(jīng)多酶代謝的免疫變態(tài)反應(yīng)機(jī)制復(fù)雜有關(guān)。同時(shí)使用2種及以上含NSAID成分的藥物者17例(占53.13%)，主要是含對乙酰氨基酚的藥物重復(fù)使用，如感特靈膠囊、銀翹顆粒、酚麻美敏片(泰諾)和復(fù)方氨酚烷胺膠囊(快克)等藥物中都含有對乙酰氨基酚，同類藥物的疊加使用會增加不良反應(yīng)發(fā)生概率，屬不合理用藥范疇，可以通過加強(qiáng)臨床宣教、科普宣傳等方式避免。

綜上所述，含NSAID成分的藥物所致SCAR的發(fā)生與年齡、性別、所患疾病、NSAID品種及聯(lián)合用藥等因素有關(guān)。為降低用藥風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)務(wù)人員需加強(qiáng)用藥宣傳，指導(dǎo)患者正確、合理使用藥物；患者自行購買退熱、止痛藥時(shí)，需謹(jǐn)慎，尤其是中西藥合用，以確保用藥的安全性。本研究存在一定局限性，如樣本量有限、用藥劑量缺失及地域限制等，有必要開展更多的前瞻性研究，提供更好的臨床證據(jù)。