張國華，王玉華，張令令，高蘭，羅俊麗，趙綿松

類風濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以慢性對稱性多關(guān)節(jié)炎癥為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫性疾病。病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞，最終導致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。近年來，RA和腫瘤的關(guān)系受到廣泛的關(guān)注，國外文獻報道RA患者肺癌發(fā)病率升高［1-3］，而且該類患者病死率明顯增加［4］；而國內(nèi)RA并發(fā)肺癌的報道并不多見，僅見個案報道［5］，為了解RA合并肺癌的特點，本研究回顧性分析了于首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院2011年1月—2017年12月住院治療的RA并發(fā)肺癌患者的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年1月—2017年12月于首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院確診為RA合并肺癌患者的臨床資料。RA診斷符合1987年美國風濕病學會（ACR）修訂的RA分類標準［6］和/或2010年ACR/歐洲抗風濕病聯(lián)盟（EULAR）修訂的RA分類標準［7］。肺癌診斷依據(jù)病理學結(jié)果確診。

1.2 方法 回顧性分析RA合并肺癌患者的一般資料、實驗室檢查指標、病理分型與臨床分期、治療與預后。

1.3 統(tǒng)計學方法 對臨床資料進行統(tǒng)計描述，計量資料以（±s）表示，計數(shù)資料以相對數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共確診RA患者1 561例，其中男437例、女1 124例。9例合并肺癌，發(fā)生率為0.57%；其中男4例、女5例。RA確診年齡25～80歲，平均（53.7±19.6）歲；肺癌確診年齡58～89歲，平均（73.8±10.8）歲。RA確診到肺癌確診病程為3～50年，平均（20.1±19.5）年。

2.2 臨床表現(xiàn) RA并發(fā)肺癌患者的RA特點：9例患者均有關(guān)節(jié)腫痛，2例患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形。4例有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，為肺間質(zhì)病變。1例繼發(fā)舍格侖綜合征，表現(xiàn)為口眼干。

RA并發(fā)肺癌患者的肺癌特點：3例患者以咳嗽、咳痰為首發(fā)癥狀；2例以肺占位為首發(fā)癥狀；2例以胸痛為首發(fā)癥狀；1例以咯血為首發(fā)癥狀；1例以發(fā)熱為首發(fā)癥狀（見表1）。1例合并繼發(fā)甲狀腺功能亢進、慢性腎功能不全尿毒癥期。9例患者中4例骨轉(zhuǎn)移，2例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例胸膜轉(zhuǎn)移，1例腦轉(zhuǎn)移。2.3 實驗室檢查 9例患者均行血常規(guī)檢查，其中白細胞計數(shù)減少2例（＜10×109/L），血紅蛋白減低4例（男性＜120 g/L，女性＜110 g/L），血小板均處于參考范圍。8例患者行紅細胞沉降率（ESR），其中7例明顯升高，1例正常；7例患者行C反應(yīng)蛋白（CRP）的檢查，其中6例明顯升高，1例正常。9例患者中8例行類風濕因子（RF）的檢查，其中5例患者RF升高，3例陰性。5例患者行抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）抗體檢查，其中3例陽性，2例陰性，3例陽性患者中1例＞200.0。6例患者行免疫球蛋白（Ig）檢測，其中5例升高，且均為IgG升高；補體（C3、C4）均處于參考范圍。6例患者檢查了抗核抗體譜，其中抗核抗體陽性2例，抗SSA抗體陽性1例，抗SSB抗體陽性1例。9例患者均進行腫瘤相關(guān)標志物檢查，其中7例患者細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）升高，6例患者癌胚抗原（CEA）升高，5例患者糖類抗原（CA）125升高，4例患者神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）升高，3例患者鱗狀上皮細胞癌抗原（SCC）升高，2例患者CA19-9升高，2例患者CA153升高；4例患者測定前列腺特異抗原（PSA），其中1例明顯升高（見表2）。

表1 RA合并肺癌患者一般資料及臨床表現(xiàn)Table 1 General data and clinical manifestations in patients with RA and lung cancer

表2 RA合并肺癌患者的實驗室檢查Table 2 Laboratory characteristics in patients with RA and lung cancer

2.4 病理分型與臨床分期 9例患者中7例為腺癌，2例為低分化鱗癌。9例患者中8例為ⅣA期患者，1例無分期。

2.5 治療與預后 RA患者病史均在肺癌之前出現(xiàn)。9例患者中6例給予激素和/或免疫抑制劑治療，2例僅應(yīng)用中藥治療，具體不詳；1例未治療。6例患者中3例使用糖皮質(zhì)激素，其中2例使用3年；3例使用雷公藤治療，其中1例4年，1例3年；2例使用硫酸羥氯喹（HCQ），均服用4年；2例使用甲氨喋呤，1例2年，1例時間不詳；1例使用帕夫林治療4年；1例使用愛若華4年。1例長期服用布洛芬10余年；1例間斷服用樂松4年。9例患者中5例給予化療和/或靶向治療。1例鱗癌患者在確診時因重癥肺炎死亡，1例鱗癌患者行3個療程GP（吉西他濱+順鉑）方案，1年后因重癥肺炎死亡。7例腺癌患者1例失訪；1例因高齡未行治療，6個月后死亡；1例使用康萊特治療，隨訪4.5年患者死亡；1例使用培美曲塞，隨訪3個月死亡。1例患者使用?？颂婺?年，出現(xiàn)胸椎轉(zhuǎn)移；1例行吉非替尼1年，4程培美曲塞，1年8個月后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，行全腦放療；1例行4程培美曲塞+順鉑化療，1年后出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，行全骨盆放療，詳見表3。

表3 RA合并肺癌患者肺癌病理、治療及預后Table 3 Pathological examination，treatment and outcome in patients with RA and lung cancer

3 討論

自身免疫性疾病與惡性腫瘤的相關(guān)性是大家一直以來關(guān)注的熱點。近年來關(guān)于RA合并惡性腫瘤的文獻報道較多，多個國家和地區(qū)的大樣本臨床研究［1-3］報道RA患者發(fā)生肺癌的風險明顯增加。KHURANA等［1］進行的回顧性病例對照研究，分析了483 721例患者的臨床資料，其中8768例患者（1.81%）診斷為RA，7280例患者（1.5%）診斷為肺癌，247例患者同時診斷為RA和肺癌。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與非RA患者相比，RA患者發(fā)生肺癌的風險增加43%（OR=1.43）。RAHEEL等［3］對1980—2007年明尼蘇達州奧姆斯特德縣的813例RA患者合并惡性腫瘤的風險進行分析，對照組為年齡、性別等匹配的正常人群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RA合并肺癌者29例，與正常人群相比，風險比（HR）為1.97〔95%CI（1.08，3.59）〕。SMITTEN等［8］對在Medline搜索到的RA合并惡性腫瘤的文獻進行薈萃分析，結(jié)果顯示合并肺癌的風險增加，結(jié)直腸癌和乳腺癌風險與普通人群相比有所降低。本文報道RA合并肺癌的發(fā)生率為0.57%，男性4例發(fā)現(xiàn)肺癌均在70歲以上，與文獻報道RA合并肺癌尤其多見于55歲以上的男性患者［1］一致。

本研究9例RA合并肺癌患者中7例為腺癌、2例為鱗癌，具體的發(fā)病機制目前尚不明確，可能是多種因素共同作用的結(jié)果：（1）環(huán)境因素，眾所周知吸煙是肺癌的危險因素，文獻報道吸煙是RA的危險因素［9-10］，具體機制不清，可能與吸煙激活環(huán)氧合酶-2（COX-2）/血栓塞A2（TXA2）途徑有關(guān)［11］。COX-2在RA和肺癌的發(fā)病中起著重要的作用［12-13］，而且非甾體抗炎藥（NSAIDs）通過抑制C0X-2對RA和肺癌具有保護作用，亦支持上述觀點。本文4例男性RA合并肺癌患者中3例吸煙史均長達40余年。（2）病情活動：RA是自身免疫性疾病，淋巴細胞異?；罨谄浒l(fā)病中起著重要的作用；RA疾病的活動度與發(fā)生淋巴瘤的危險性密切相關(guān)［14］。但是病情活動與肺癌的關(guān)系目前尚未有明確。本研究9例患者7例血沉增快，6例CRP升高，提示病情活動可能與肺癌的發(fā)生相關(guān)，仍有待進一步探討。此外本文9 例患者3例未經(jīng)過正規(guī)的治療，也提示RA疾病本身與肺癌的發(fā)生相關(guān)。（3）改善病情的抗風濕藥物（DMARDs）的應(yīng)用：RA患者在治療過程中需要應(yīng)用激素、免疫抑制劑（如甲氨喋呤、來氟米特、硫酸羥氯喹及雷公藤多甙等）以及生物制劑，這類藥物可抑制機體的免疫系統(tǒng)，尤其腫瘤壞死因子拮抗劑，因其抑制腫瘤壞死因子（TNF）可能促進腫瘤發(fā)生，與腫瘤的發(fā)生有著密切的關(guān)系。BUCHBINDER等［15］研究顯示，與正常人群相比，甲氨喋呤治療組發(fā)生肺癌的風險增加將近3倍〔SIR=2.9，95%CI（1.6，4.8）〕。本文2例患者服用甲氨喋呤。MERCER等［16］報道RA患者應(yīng)用TNF抑制劑與傳統(tǒng)的DMARDs相比，肺癌風險無明顯差異［17］。來自一項74個隨機對照研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)短期應(yīng)用TNF抑制劑并不會增加肺癌發(fā)生率，但長期應(yīng)用的風險仍有待進一步觀察研究。

近年來，惡性腫瘤的發(fā)病率逐年升高，血清腫瘤標志物已被廣泛應(yīng)用于惡性腫瘤的早期診斷及病情監(jiān)測。常見的肺癌血清標志物包括CYFRA21-1、CEA、NSE及CA125。CYFRA21-1是癌胚抗原細胞角蛋白19的一部分，當患者體內(nèi)的細胞癌變時，細胞降解水平提升，角蛋白片段大量釋放入血。有研究顯示，在非小細胞肺癌患者中，血清CYFRA21-1陽性率高達80%［18］。CEA在肺癌及結(jié)腸癌等腫瘤患者血清中表達水平明顯增高；NSE 是一種糖酵解酶，存在于神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細胞中，其在肺癌中的表達水平較高；CA125是臨床上常用的腫瘤標志物。本研究9例RA患者中7例CYFRA21-1升高，6例CEA升高，5例CA125升高，4例NSE升高。故對于RA患者定期檢測腫瘤標志物對于早期發(fā)現(xiàn)肺癌有重要提示作用。

隨著緩解病情抗風濕藥物的正確使用及新型生物制劑的不斷涌現(xiàn)，RA患者的預后明顯改善。文獻報道目前RA患者最主要的死亡原因為心血管疾病，惡性腫瘤屈居第二成為RA的另一主要死亡原因［19-20］。本文9例患者中8例確診肺癌時均為Ⅳ期，且5例患者死亡，病死率高；3例雖經(jīng)積極的治療，仍出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移及胸椎轉(zhuǎn)移，預后很差。綜上，對于RA患者必須進行癌癥監(jiān)測，定期檢測血清腫瘤標志物，尤其是高齡患者，早期發(fā)現(xiàn)肺癌，提高生存率，改善預后。