頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy,CEA)是重度頸動(dòng)脈狹窄病人常見的手術(shù)方式,不僅圍術(shù)期安全性高,而且能有效降低頸動(dòng)脈狹窄病人腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)生率,被一些國際指南推薦為首選治療方法[1-3]。但越來越多的研究發(fā)現(xiàn),CEA術(shù)后部分人群會(huì)發(fā)生認(rèn)知功能障礙(cognitive dysfunction,CD),可導(dǎo)致病人康復(fù)時(shí)間延長,生活質(zhì)量降低,甚至為社會(huì)或家庭帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)[4]。然而CD發(fā)生的潛在機(jī)制目前尚不完全清楚,因此也缺乏有效的預(yù)防措施。本研究對(duì)當(dāng)前國內(nèi)外CEA術(shù)后CD的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析,以獲得更大樣本的CEA術(shù)后CD相關(guān)危險(xiǎn)因素的數(shù)據(jù),以了解CD患病率并探討其主要危險(xiǎn)因素,為CD的防治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索 系統(tǒng)檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫,包括中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、 中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、Pubmed,各數(shù)據(jù)庫檢索時(shí)間均為建庫至2018年7月,并輔以文獻(xiàn)追溯的方法盡可能查全文獻(xiàn)。英文數(shù)據(jù)庫檢索策略:#1:carotid endarterectomy or carotid revascularization;#2:cognitive or cognition or neurocognition or neurocognitive or neuropsychology or neuropsychological;#3:#1 AND #2。中文數(shù)據(jù)庫檢索策略:在主題詞中檢索(“頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)”或“頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)”或“頸動(dòng)脈血運(yùn)重建”)與“認(rèn)知功能”。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對(duì)象為行CEA手術(shù)的病人;(2)探討CEA術(shù)后認(rèn)知功能損害及其相關(guān)因素的隨機(jī)對(duì)照性試驗(yàn)或回顧性研究;(3)研究設(shè)計(jì)合理,統(tǒng)計(jì)方法正確。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)綜述、文章評(píng)論、講座、個(gè)案、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、特殊人群或未發(fā)表資料;(2)資料質(zhì)量較差、小樣本資料(樣本量<20)、重復(fù)發(fā)表或雷同研究;(3)數(shù)據(jù)有明顯錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)不完整無法利用以及未提供充分原始數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及信息提取 由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立工作,根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),按照題目、摘要、全文對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選,最終確定納入文獻(xiàn),詳細(xì)記錄每篇文獻(xiàn)的來源、研究類型、調(diào)查地區(qū)、病人總數(shù)、認(rèn)知功能評(píng)估時(shí)間、研究因素。按照統(tǒng)一表格,由2位研究者獨(dú)立記錄,相互核對(duì)數(shù)據(jù)后存檔。在篩選過程中,如遇分歧,相互討論解決或交由第3位研究者審核協(xié)助解決,如遇≥2篇文獻(xiàn)來源于同一調(diào)查人群,則選擇數(shù)據(jù)最全的一篇。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與資料提取 由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)自完成對(duì)所有納入文章的數(shù)據(jù)提取,并對(duì)方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)。嚴(yán)格按照入選標(biāo)準(zhǔn)篩選。對(duì)病例對(duì)照研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表,NOS量表滿分為9分,以≥5分為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 14.0軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行單個(gè)率合并、異質(zhì)性檢驗(yàn),生成森林圖,并采用漏斗圖和Begg’s檢驗(yàn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。采用 RevMan 5.3軟件對(duì)各危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,二分類資料采用OR及其95%CI表示,連續(xù)計(jì)量資料采用加權(quán)均差數(shù)(WMD)及其95%CI來評(píng)價(jià)。若異質(zhì)性檢驗(yàn)I2>50%及P<0.05,則判定異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,否則采用固定效應(yīng)模型。采用失安全系數(shù)法對(duì)相關(guān)影響因素進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估,若失效安全系數(shù)(Nfs)>10,說明發(fā)表偏倚越小。用固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果的比較進(jìn)行敏感性分析,以判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本特征 初步檢索相關(guān)文獻(xiàn)491篇,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,最終納入2001～2015年文獻(xiàn)15篇,均為英文文獻(xiàn)[5-20]。大多數(shù)研究的失訪率在可接受范圍內(nèi)(20%),可認(rèn)為其對(duì)研究結(jié)果影響不大。所有納入文獻(xiàn)質(zhì)量按NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)評(píng)分為6～8分,質(zhì)量可靠。

2.2 CD患病率的Meta分析結(jié)果 納入的15篇文獻(xiàn)(共計(jì)1941例病人)[5-20]報(bào)道了CEA術(shù)后CD的患病率,異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果示I2=80.6%>50%,P<0.05,異質(zhì)性大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行率的合并分析,結(jié)果顯示,CEA術(shù)后3個(gè)月內(nèi)CD患病率為16%(95%CI為0.13～0.20,P<0.001)。根據(jù)不同時(shí)間進(jìn)一步亞組分析顯示,術(shù)后1 d、1個(gè)月、3個(gè)月患病率分別為21%(I2=22.8%,95%CI為0.19～0.24,P<0.001)、11%(I2=22.8%,95%CI為0.09～0.13,P<0.001)、30%(I2=32.1%,95%CI為0.18～0.41,P<0.001),各時(shí)段患病率僅有輕度的異質(zhì)性。見圖1。

圖1 CEA術(shù)后CD患病率的Meta分析

2.3 CD相關(guān)危險(xiǎn)因素的Meta分析結(jié)果 納入10篇文獻(xiàn)[5-12,14,18],共對(duì)16個(gè)因素進(jìn)行了Meta分析。其中3項(xiàng)[8-10]研究對(duì)術(shù)后高血壓與CD的關(guān)系進(jìn)行了分析。各研究間異質(zhì)性較小(I2=0,P=0.97),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,術(shù)后高血壓組CD患病率明顯高于術(shù)后無高血壓組(OR=23.09,95%CI為8.95～59.52,P<0.001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有4項(xiàng)[9-11,18]研究對(duì)ICA狹窄程度與CD的關(guān)系進(jìn)行了分析,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.45),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示術(shù)后認(rèn)知功能損害組狹窄程度[(87.1±7.6)%] 較未損害組[(83.3±8.6)%] 明顯重,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=3.31,95%CI為0.55～6.06,P<0.05)。有3項(xiàng)[6,7,14]研究對(duì)他汀藥物使用與CD的關(guān)系進(jìn)行了分析,各研究間無異質(zhì)性(I2=0,P=0.8),采用固定效應(yīng)模型,結(jié)果顯示,未使用他汀藥物組CD患病率明顯高于使用他汀藥物組(OR=0.61,95%CI為0.43～0.86,P<0.001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而高血壓、糖尿病、高血脂、吸煙、性別、手術(shù)部位(左、右)、癥狀性狹窄、雙側(cè)狹窄、術(shù)前腦梗死、術(shù)后腦新?lián)p、年齡、阻斷時(shí)間、教育程度等因素在2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,P>0.05,尚不能確定為CD的危險(xiǎn)因素。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 對(duì)CEA術(shù)后CD患病率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測,術(shù)后1、2個(gè)月患病率漏斗圖見圖2、3,兩端均基本對(duì)稱,Begg’s法進(jìn)一步檢驗(yàn)Z值分別為0.71、0.12,P均>0.05,尚不能認(rèn)為存在發(fā)表偏倚。對(duì)納入分析的16個(gè)因素分別采用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兩種模型合并值及其95%CI結(jié)果較接近,表明本研究的Meta分析結(jié)果具有穩(wěn)健性。發(fā)表偏倚分析結(jié)果顯示,術(shù)后高血壓、他汀藥物使用的Nfs值>10,結(jié)果較為可靠;而ICA狹窄的Nfs值<10,存在一定偏倚。見表1。

圖2 CEA術(shù)后1 d患病率的漏斗圖

圖3 CEA術(shù)后1個(gè)月患病率漏斗圖

因素篇數(shù)(n)Nfs(0.05)Nfs(0.01) 術(shù)后高血壓3102.0042.97 他汀藥使用319.532.11 ICA狹窄程度41.71-1.17

3 討論

本研究共納入2000～2016年間公開發(fā)表的15篇文獻(xiàn),通過Meta分析對(duì)CEA術(shù)后CD流行現(xiàn)狀及相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)。關(guān)于CD患病率,Meta分析結(jié)果顯示,CEA術(shù)后3個(gè)月內(nèi)CD發(fā)病率達(dá)10%～30%,這與Connolly等[5]報(bào)道CEA術(shù)后CD的患病率為20%～30%相符合。國內(nèi)外研究報(bào)道CEA術(shù)后認(rèn)知功能呈逐漸改善趨勢(shì),而本研究顯示,術(shù)后1 d、1個(gè)月、3個(gè)月CD患病率分別為21%、11%、30%,存在一定的波動(dòng)性。分析原因,可能是由于練習(xí)效應(yīng)導(dǎo)致,也可能是受不同因素影響,各病人的患病時(shí)間不同引起[9,22]。所以CEA術(shù)后CD潛伏期長,恢復(fù)慢,積極預(yù)防很必要。

關(guān)于CEA術(shù)后CD的發(fā)生機(jī)制目前存在爭議,主要有以下幾種:(1)術(shù)中操作導(dǎo)致腦低灌注或微栓塞。有學(xué)者認(rèn)為,術(shù)中頸動(dòng)脈阻斷時(shí)間過長、血壓控制過低、微栓子產(chǎn)生(手術(shù)操作刺激斑塊或轉(zhuǎn)流管的使用)等因素可引起腦組織缺血性損害,引發(fā)CD[23-24]。(2)術(shù)后腦灌注損傷或炎性反應(yīng)。有文獻(xiàn)報(bào)道,重度頸動(dòng)脈狹窄病人,相應(yīng)區(qū)域腦組織長期處于低灌注狀態(tài),當(dāng)出現(xiàn)術(shù)后高血壓等因素,會(huì)造成顱內(nèi)灌注損傷,產(chǎn)生大量氧自由基,引起神經(jīng)細(xì)胞損傷或死亡,或者導(dǎo)致血腦屏障通透性增加,吸引免疫細(xì)胞通過血腦屏障進(jìn)入腦組織,使受損的大腦出現(xiàn)炎癥反應(yīng)和水腫,引起認(rèn)知功能損害[21-22,25]。本研究結(jié)果顯示,術(shù)后高血壓病人CD患病率是非術(shù)后高血壓者的10.6倍,進(jìn)一步證實(shí)了術(shù)后高血壓與CD密切相關(guān)。而阻斷時(shí)間、雙側(cè)狹窄、術(shù)前腦梗死、術(shù)后新腦損、年齡、性別、糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙、手術(shù)部位、癥狀性狹窄、教育程度等因素在2組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,尚不能認(rèn)為與CD相關(guān)。一些研究也發(fā)現(xiàn),由于側(cè)支循環(huán)代償,術(shù)中阻斷頸動(dòng)脈引起低灌注程度往往較低,并不能認(rèn)為是引起認(rèn)知功能損害的原因,術(shù)后磁共振顯示微栓塞引起的腦結(jié)構(gòu)損害也并不總是與認(rèn)知功能損害相關(guān)[9-10,18]。所以CEA術(shù)后CD發(fā)生與腦灌注損傷或炎性反應(yīng)相關(guān)性更大。

Meta分析結(jié)果還顯示,他汀藥物使用是CEA術(shù)后CD的保護(hù)因素,術(shù)前長期使用他汀藥物的病人術(shù)后認(rèn)知功能損害發(fā)生率較未使用者明顯降低。他汀藥物的使用可以消退斑塊炎癥,縮小斑塊,并降低頸動(dòng)脈內(nèi)中層膜的厚度,從而改善頸動(dòng)脈粥樣硬化[7]。本研究還發(fā)現(xiàn),CD病人的平均ICA狹窄程度明顯高于無CD者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02),但Nfs<10,存在一定發(fā)表偏倚,考慮與樣本量小有關(guān),需繼續(xù)收集數(shù)據(jù)、積累資料才能證明它與CD的關(guān)系。

本研究通過定量分析,初步了解CEA術(shù)后CD患病率,并明確CD主要危險(xiǎn)因素,為CEA術(shù)后CD的預(yù)防提供一定的指導(dǎo)意義。盡管全面檢索,但仍有一定的局限性。(1)目前國內(nèi)外對(duì)CD的診斷沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),各研究對(duì)CD評(píng)價(jià)量表選擇的不一致,研究結(jié)果具有一定的差異性;(2)大部分研究反復(fù)使用量表評(píng)價(jià)認(rèn)知功能,存在練習(xí)效應(yīng),可能使研究結(jié)果產(chǎn)生一定誤差;(3)納入本次Meta分析的文獻(xiàn)還報(bào)道了CD的其他相關(guān)危險(xiǎn)因素和中遠(yuǎn)期患病率,但相關(guān)報(bào)道較少,無法進(jìn)行Meta分析,故本研究未予以統(tǒng)計(jì)分析。

綜上所述,CEA術(shù)后CD患病率較高,與腦灌注損傷及炎癥反應(yīng)相關(guān)性大,我們應(yīng)加以重視和預(yù)防。術(shù)前服用他汀藥物和術(shù)后合理控制血壓能有效降低CD患病率。但受到納入研究質(zhì)量和數(shù)量的限制,對(duì)于本研究結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎看待,仍需要更多高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)一致、大樣本、多中心的試驗(yàn)予以探索和驗(yàn)證。