王鑫垚

【摘 要】真核生物基因的表達(dá)調(diào)控主要發(fā)生在翻譯水平和轉(zhuǎn)錄水平。真核翻譯起始因子eIF2的α亞基（eIF2α）的磷酸化是一種真核生物常見的翻譯調(diào)控機(jī)制，在此過程中修飾eIF2α的蛋白酶就就是eIF2α激酶。目前發(fā)現(xiàn)了四種磷酸化eIF2α的絲氨酸琳氨酸蛋白激酶，分別是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就該信號通路的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

【關(guān)鍵詞】eIF2α信號通路;磷酸化;內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激;自噬;凋亡

1、引言

eIF2α作為重要的翻譯起始因子，在體內(nèi)磷酸化和乙?；莈IF2α性調(diào)節(jié)的重要方式，多種信號分子可以通過調(diào)節(jié)eIF2α磷酸化狀態(tài)和乙?；癄顟B(tài)發(fā)揮功能[1]。細(xì)胞應(yīng)激發(fā)生時常會導(dǎo)致eIF2α磷酸化，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯，以增強(qiáng)對細(xì)胞的保護(hù)作用[2]。目前發(fā)現(xiàn)了四種磷酸化eIF2α的絲氨酸琳氨酸蛋白激酶， 分別是HRI，PERK，PKR及GCN2。本文就該信號通路的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)分析。

2、eIF2α信號通路的作用機(jī)制

eIF2α的磷酸化現(xiàn)象最早在兔網(wǎng)織紅細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)：血紅素缺乏會激活一種eIF2α激酶導(dǎo)致eIF2α的磷酸化，從而控制細(xì)胞蛋白的合成。這種被激活的激酶即血紅素調(diào)節(jié)抑制因子HRI又叫HCI或HCR （Chen et al. 1991）。接著又發(fā)現(xiàn)了能被dsRNA激活的eIF2a激酶PKR從酵母中也得到了一種eIF2a激酶GCN2 在氨基酸饑餓時被激活。后來又發(fā)現(xiàn)了PERK 能對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的蛋白折疊產(chǎn)生應(yīng)答 。 eIF2α激酶的底物為eIF2的α亞基，磷酸化該亞基的第51位Ser能抑制蛋白合成的翻譯起始。具體機(jī)制如下：在正常情況下，eIF2、GTP和Met-tRNA;形成三元翻譯起始復(fù)合物，結(jié)合到核糖體40s亞基上，GTP水解釋放出eIF2-GDP復(fù)合物。無活性的eIF2-GDP通過鳥普酸交換因子eIF2B的催化形成有活性的eIF2-GTP，然后進(jìn)入下一輪翻譯起始。

3、eIF2α信號通路四種激酶研究進(jìn)展

3.1 PERK

PERK是未折疊蛋白反應(yīng)的重要組成部分之一。蛋白激酶r樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活的真核翻譯起始因子 eif2激酶中的一種，在應(yīng)激條件下激活三種其他eif2激酶。這四種激酶使eif2的α亞磷酸化，從而減弱翻譯起始，這是蛋白質(zhì)合成的限速步驟。PerK單體位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 膜內(nèi)：其管腔n端在無活性時與分子伴侶結(jié)合免疫球蛋白結(jié)合，而其胞質(zhì)c端含有激酶結(jié)構(gòu)域 [3]。Bip是一種伴侶蛋白，活化的PerK又將eif2的α亞基磷酸化，迅速且有效地抑制翻譯的起始，從而有效地阻止大部分蛋白質(zhì)合成 [5]。當(dāng)eif2α被磷酸化時，它與eif2β緊密結(jié)合，阻止其將GtP 加載到三元復(fù)合物中（由eif2β提供的 eif2，起始蛋氨酸轉(zhuǎn)移rna和鳥苷三磷酸GtP組成 [4]。然而，在PerK /p-eif2α活化后，并非所有的翻譯都被終止。盡管PerK誘導(dǎo)輕度er應(yīng)激和cHoP受控切換至促死亡信號傳導(dǎo)之間轉(zhuǎn)換的機(jī)制或調(diào)節(jié)信號尚未被了解，但PerK/eif2α信號通路在心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中顯得極其重要。

3.2 GCN2

響應(yīng)于許多應(yīng)激，包括營養(yǎng)缺乏等，通過磷酸化真核起始因子來減弱mRNA翻譯。GCN2通過磷酸化eIF2α來調(diào)節(jié)酵母中GCN4基因的表達(dá)。GCN4基因的編碼產(chǎn)物是氨基酸合成基因的轉(zhuǎn)錄活化因子。在氨基酸饑餓的細(xì)胞中，基因翻譯被抑制，但GCN2能促進(jìn)GCN4 mRNA的翻譯。這與GCN4基因的結(jié)構(gòu)有關(guān)，在GCN4 mRNA的前導(dǎo)序列中有四個短的上游開放閱讀框（uORFs ） eIF2.GTP.Met-tRNA.Met三元起始復(fù)合物的濃度是決定它在GCN4的起始位置的重要因素氨酞tRNA合成酶缺陷型細(xì)胞在沒有發(fā)生氨基酸饑餓的時候，GCN2也能磷酸化eIF2α，這表明不帶電的tRNA是GCN2的主要活化因子。

3.3 ?HRI

HRl以一種無活性的形式（pro HRI）存在于類紅細(xì)胞中。活化的第一步是形成一種中間體（heme-reversible HRI），血紅素能直接結(jié)合到這種中間體的HRM區(qū)域，從而抑制HRI活化

4、結(jié)論與展望

eIF2α信號通路是復(fù)雜的并且在不同組織細(xì)胞類型間也有所不同，但對于生物體內(nèi)磷酸化和乙?；鹬鞔_的作用。eIF2α信號通路和下游信號傳導(dǎo)途徑也被認(rèn)為在神經(jīng)退行性病變 [8] 和糖尿病 [9]、肝癌 [10]、腫瘤等其他疾病中發(fā)揮作用。本問的結(jié)果表明 對于eIF2α信號通路研究取得了巨大的進(jìn)展。然而，盡管我們已經(jīng)闡明機(jī)體是eIF2α信號通路與生物個體發(fā)育有密切相關(guān)，并未可能參與生物個體的凋亡和自噬，但我們?nèi)匀淮嬖诤芏嗖蛔?，比如eIF2α信號通路是如何聯(lián)合其他細(xì)胞器來參與個體發(fā)育的，等等。對eIF2α信號通路更深入的了解將有助于在臨床上利用此通路來對人體疾病進(jìn)行更有效的治療。

【參考文獻(xiàn)】

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the mechanism for its activation[J].

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