血管性認(rèn)知功能障礙和海馬氫質(zhì)子磁共振波譜分析

白亮　黃賽娥　陳雨　林高城　鄒愉龍　鄭美

【摘要】 目的：研究無海馬萎縮的血管性癡呆（VD）患者的認(rèn)知水平和氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）的關(guān)系，探討其對VD的診斷和評估價值。方法：VD組21例，非VD組19例，對照組10例，采用簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）及蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評分;利用1H-MRS技術(shù)分析雙側(cè)海馬N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌酸及磷酸肌酸（Cr）及NAA/（Cr+Cho）的比值;分析各組間認(rèn)知評分及代謝物的差別，并進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果：VD組MMSE、MoCA量表評分均低于非VD組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;VD組雙側(cè)海馬NAA值均低于非VD組和對照組（P<0.05）。三組Cr、CHo值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。VD組雙側(cè)海馬

NAA/（Cr+Cho）值低于非VD組和對照組（P<0.05）。VD組的MMSE、MoCA量表評分與海馬的NAA值正相關(guān)，左側(cè)海馬（r=0.86、0.78，P<0.05），右側(cè)海馬（r=0.81、0.75，P<0.05）。VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬Cr和Cho值均無相關(guān)性（P>0.05）。VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬NAA/（Cr+Cho）值正相關(guān)，左側(cè)海馬（r=0.75、0.76，P<0.05），右側(cè)海馬（r=0.66、0.67，P<0.05）。結(jié)論：無海馬萎縮的VD患者存在海馬代謝異常，表現(xiàn)為NAA及NAA/（Cr+Cho）值的降低，并且與認(rèn)知水平呈相關(guān)性，1H-MRS技術(shù)結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表可對VD患者的評估和診斷提供依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】 認(rèn)知障礙; 氫質(zhì)子磁共振波譜分析; 血管性癡呆; 神經(jīng)心理學(xué)檢測

Analysis of Vascular Cognitive Impairment and Hippocampal Proton Magnetic Resonance Spectroscopy/BAI Liang，HUANG Saie，CHEN Yu，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（18）：00-010

【Abstract】 Objective：To analyze the relationship between cognitive level and proton magnetic resonance spectroscopy（1H-MRS）in vascular dementia（VD）patients without hippocampal atrophy，and to explore its diagnostic and evaluation value in VD.Method：VD group（n=21），non-VD group（n=19）and the control group（n=10）were evaluated by mini-mental state scale（MMSE）and Montreal cognitive assessment scale（MoCA）.The ratios of N-acetylaspartate（NAA），choline complex（Cho），creatine and creatine phosphate（Cr）and NAA/（Cr+Cho）in bilateral hippocampus were analyzed by 1H-MRS.The differences of cognitive score and metabolites among three groups were analyzed，and the correlation analysis was carried out.Result：The scores of MMSE and MoCA in VD group were significantly lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.The NAA values of bilateral hippocampus in VD group were lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.There were no significant differences in Cr and Cho among three groups（P>0.05）.The value of NAA/（Cr+Cho）in bilateral hippocampus in VD group were lower than those in non-VD group and control group（P<0.05）.The scores of MMSE and MoCA in VD group were positively correlated with NAA values in hippocampus，left hippocampus（r=0.86，0.78，P<0.05）and right hippocampus（r=0.81，0.75，P<0.05）.There were no correlations between the scores of MMSE and MoCA and the values of Cr and Cho in hippocampus in VD group（P>0.05）.The scores of MMSE and MoCA in VD group were positively correlated with NAA/（Cr+Cho）in hippocampus，left hippocampus（r=0.75，0.76，P<0.05）and right hippocampus（r=0.66，0.67，P<0.05）.Conclusion：Patients with VD without hippocampal atrophy have abnormal hippocampal metabolism，which is characterized by the decrease of NAA and NAA/（Cr+Cho），and is correlated with cognitive level.1H-MRS combined with neuropsychological scale can provide the basis for the evaluation and diagnosis of VD patients.

【Key words】 Cognitive impairment; Proton magnetic resonance spectroscopy; Vascular dementia; Neuropsychological detection

First-authors address：Rehabilitation Hospital Affiliated of Fujian University of Traditional Chinese Medicine，F(xiàn)uzhou 350003，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.18.002

腦卒中是引起血管性癡呆（vascular dementia，VD）的主要因素，65歲以上的腦卒中患者，25%～41%在3個月內(nèi)發(fā)展成VD，80歲以上的患者約52%將發(fā)展成VD[1-2]。隨著國民經(jīng)濟的快速發(fā)展，人們對生活質(zhì)量的要求越來越高，如何對血管性認(rèn)知功能損害進(jìn)行早期診斷、判斷預(yù)后及相關(guān)干預(yù)治療成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)研究中的一項重點課題。磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）技術(shù)是一種無創(chuàng)性的功能性成像檢查方法，通過利用磁共振現(xiàn)象和化學(xué)位移作用，檢測分析活體組織內(nèi)特定代謝物質(zhì)的含量，可在影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)腦部結(jié)構(gòu)性異常之前發(fā)現(xiàn)相關(guān)代謝產(chǎn)物變化，為進(jìn)一步深入研究VD的病理生理變化及腦內(nèi)代謝產(chǎn)物動態(tài)改變提供了新的途徑[3-5]。既往的研究多集中于伴有海馬萎縮的VD患者，本文通過對無海馬萎縮的VD患者進(jìn)行氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）檢測，了解該類患者海馬區(qū)代謝產(chǎn)物的含量改變，如N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）、肌酸及磷酸肌酸（Cr）等，并結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表，觀察VD患者M(jìn)RS各相關(guān)檢測指標(biāo)與認(rèn)知水平的關(guān)系，了解神經(jīng)重塑后腦內(nèi)相關(guān)代謝物質(zhì)的變化，為VD患者的臨床觀察和治療提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月-2019年2月本院住院的VD患者21例（VD組），卒中后認(rèn)知功能正常的非VD患者19例（非VD組），健康對照者10例（對照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床特征、頭顱CT或顱腦MRI證實為腦卒中，采用1993年美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會（NINDS/AIREN）制定的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];病程為腦卒中后3～12個月;發(fā)病前社會適應(yīng)能力良好，發(fā)病后能配合進(jìn)行認(rèn)知功能測試;年齡40～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：由阿爾茲海默病、顱內(nèi)占位、癲癇、腦外傷、顱內(nèi)感染等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病引起的癡呆;MRI檢查存在海馬萎縮;有長期酗酒和藥物濫用史;意識障礙或精神異常者。該研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 神經(jīng)心理學(xué)檢查 簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）：總分30分，正常值≥27分。蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）：總分30分，正常值≥26分。量表評分按統(tǒng)一操作規(guī)程及結(jié)果記錄規(guī)則進(jìn)行評價及計分，由筆者和經(jīng)過培訓(xùn)后的兩名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師完成。

1.2.2 磁共振及磁共振波譜檢查 所有入選對象的測試由西門子公司生產(chǎn)的3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀完成。T2加權(quán)像為定位像，技術(shù)參數(shù)：層厚度5 mm，矩陣240×320，TR=4 100 ms，TE=98 ms，F(xiàn)OV=201×230。感興趣區(qū)定位于雙側(cè)顳葉的內(nèi)側(cè)區(qū)域，包括海馬的頭、體、尾及海馬以外一部分的顳葉灰白質(zhì)，并盡量避開周圍腦脊液及顱底結(jié)構(gòu)的影響。99%水抑制程度的實現(xiàn)采用化學(xué)位移選擇飽和法（chemical shift-selecting saturation，CHESS）。信號采集利用單體素點分辨波譜（point resolved spectroscopy，PRESS）序列：TR=1 500 ms，TE=35 ms，NEX=8，采集次數(shù)128次。感興趣區(qū)的數(shù)據(jù)采集時間為3分10秒。數(shù)據(jù)由波譜分析軟件進(jìn)行處理，包括低通濾波、零填充、傅里葉變換、零階自動更正及直流偏移基線校正等。1H-MRS主要分析質(zhì)子波譜的3個波峰，N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰位于2.04 ppm，肌酸（Cr）峰位于3.05 ppm，膽堿（Cho）峰位于3.23 ppm。軟件自動識別并計算各代謝產(chǎn)物波峰的曲線下面積，根據(jù)設(shè)備給出的各代謝物信號強度的數(shù)值計算NAA、Cr、Cho及NAA/（Cr+Cho）的比值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 建立數(shù)據(jù)庫，采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料符合正態(tài)分布以（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。神經(jīng)心理學(xué)評分與NAA、Cr、Cho及NAA/（Cr+Cho）的關(guān)系采用Spearman相關(guān)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 選取2016年7月-2019年2月本院住院的VD患者21例（VD組），其中男13例，女8例;年齡43～65歲，平均（53.48±6.29）歲;文盲2例，小學(xué)文化程度10例，中學(xué)及以上文化程度9例。卒中后認(rèn)知功能正常的非VD患者19例（非VD組），其中男10例，女9例;年齡41～64歲，平均（52.95±8.01）歲;文盲3例，小學(xué)文化程度9例，中學(xué)及以上文化程度7例。對照組10例，其中男6例，女4例;年齡40～62歲，平均（51.40±8.39）歲;文盲1例，小學(xué)文化程度5例，中學(xué)及以上文化程度4例。三組患者性別、年齡、文化程度比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 神經(jīng)心理學(xué)量表比較 VD組MMSE、MoCA量表評分均低于非VD組和對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）;非VD組MMSE、MoCA量表評分與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

2.3 海馬1H-MRS測得的代謝物值比較 VD組雙側(cè)海馬NAA值均低于非VD組和對照組（P<0.05），非VD組雙側(cè)海馬NAA值與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但有一定的下降趨勢;VD組、非VD組和對照組Cr值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;VD組、非VD組和對照組Cho值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;VD組雙側(cè)海馬NAA/（Cr+Cho）值低于非VD組和對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 神經(jīng)心理學(xué)評分與1H-MRS測得代謝物值的關(guān)系 VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬NAA值均呈正相關(guān)，左側(cè)海馬（r=0.86、0.78，P<0.05），右側(cè)海馬（r=0.81、0.75，P<0.05）;VD組和非VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬的Cr和Cho值均無相關(guān)性（P>0.05）;VD組MMSE、MoCA量表評分與海馬NAA/（Cr+Cho）值均呈正相關(guān)，左側(cè)海馬（r=0.75、0.76，P<0.05），右側(cè)海馬（r=0.66、0.67，P<0.05）。

3 討論

VD的發(fā)病機制尚未完全闡明，病理變化主要表現(xiàn)為梗死后的腦皮質(zhì)和白質(zhì)內(nèi)神經(jīng)元脫失和功能下降、跨突觸損傷和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生等，破壞了額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的完整性，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙，突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能障礙。認(rèn)知障礙除與額葉功能相關(guān)外，亦與丘腦、海馬、顳葉、頂葉功能相關(guān)[7]，這說明VD患者神經(jīng)細(xì)胞的受損不僅局限于腦卒中部位，在遠(yuǎn)隔部位也會出現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的損害。海馬作為記憶和認(rèn)知系統(tǒng)的重要組成部分，對缺血性損傷非常敏感。Konaka等[8]報道沙土鼠雙側(cè)前腦缺血5 min后再灌注，1個月時海馬CA1區(qū)明顯變薄，6個月時更明顯。Butler等[9]用大腦中動脈閉塞模型發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)梗死伴有海馬神經(jīng)元遲發(fā)性死亡。Kril等[10]對小血管病變導(dǎo)致的癡呆患者尸檢發(fā)現(xiàn)海馬CA1區(qū)可見大量錐體細(xì)胞脫失，病理學(xué)改變明顯不同于AD的異常蛋白質(zhì)沉積。以上動物實驗及臨床研究均提示，無論是局灶性還是全腦缺血，均可對海馬產(chǎn)生損傷，當(dāng)損傷到一定程度則會導(dǎo)致海馬萎縮，此時海馬的功能已不可逆。本研究專門選擇無海馬萎縮的VD患者進(jìn)行研究，該類患者很可能處于認(rèn)知功能障礙的可逆階段，如能早期準(zhǔn)確區(qū)分，可對延緩這部分患者的病情進(jìn)展提供幫助。

MRS技術(shù)檢測的NAA、Cho和Cr等物質(zhì)可以更敏感地反映神經(jīng)細(xì)胞的脫失、膠質(zhì)細(xì)胞的增生及能量代謝系統(tǒng)的改變[11-13]。NAA主要存在于神經(jīng)元和神經(jīng)軸突中，反映神經(jīng)元細(xì)胞的數(shù)量和功能;Cho

主要存在于星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞前體內(nèi)，其升高反映了膠質(zhì)細(xì)胞的增生;Cr參與神經(jīng)細(xì)胞膜與髓鞘的構(gòu)成，維持組織的能量依賴系統(tǒng)，在體內(nèi)各種狀態(tài)包括病理狀態(tài)下變化相對穩(wěn)定[14-15]。Hund-Georgiadis等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)腦小血管病變（small vessel disease，SVD）患者半卵圓中心NAA/Cho

比率和NAA/Cr比率降低與注意力降低密切相關(guān)。Capizzano等[17]觀察到皮質(zhì)下缺血性血管性癡呆（subcortical ischemic vascular dementia，SIVD）患者額葉NAA含量降低程度與皮質(zhì)下腔隙性梗死灶數(shù)量、部位及皮質(zhì)下白質(zhì)損傷有關(guān)，同時也觀察到海馬區(qū)NAA/Cr比值下降，Cho/Cr比值升高。本研究中，VD組患者的海馬NAA和NAA/（Cr+Cho）值均低于非VD組和對照組（P<0.05），提示VD患者雖然在影像學(xué)上未出現(xiàn)海馬萎縮，但已經(jīng)存在海馬代謝異常。同時，本研究結(jié)果顯示，VD患者的海馬NAA和NAA/（Cr+Cho）值和認(rèn)知評分正相關(guān)，1H-MRS值可為臨床上該類患者的認(rèn)知評估提供客觀指標(biāo)。

VD之前有一個過渡型，被稱為輕度血管性認(rèn)知障礙（vascular mild cognitive impairment，V-MCI）。Valenzuela等[18]研究發(fā)現(xiàn)，該類患者額葉白質(zhì)NAA水平與執(zhí)行和注意功能存在相關(guān)性。劉娟等[19]通過對V-MCI患者進(jìn)行MRS檢測，發(fā)現(xiàn)其雙側(cè)丘腦灰質(zhì)NAA/Cr比率較健康對照組顯著降低，V-MCI組雙側(cè)丘腦NAA/Cr比率與MoCA總分、記憶、注意、語言、視空間與執(zhí)行功能等均呈正相關(guān)。樓海燕等[20]研究顯示，V-MCI組海馬NAA/Cr比率較健康對照組和無認(rèn)知障礙的腔隙性梗死組顯著降低。本研究中，非VD組神經(jīng)心理學(xué)量表評分與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組1H-MRS值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但非VD組NAA和NAA/（Cr+Cho）值有低于對照組的趨勢，提示在認(rèn)知水平無明顯下降的情況下，卒中后患者的海馬代謝可能已經(jīng)發(fā)生變化。

綜上所述，VD患者在海馬萎縮前就可出現(xiàn)海馬代謝異常，表現(xiàn)為NAA和NAA/（Cr+Cho）值的降低，且與認(rèn)知水平呈相關(guān)性，說明1H-MRS技術(shù)結(jié)合神經(jīng)心理學(xué)量表可對VD患者的臨床觀察和治療提供依據(jù)。對卒中后尚未發(fā)展成VD的患者，海馬1H-MRS值雖然有一定的下降趨勢，但尚無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究例數(shù)偏少有關(guān)，今后需要在增加樣本數(shù)量的基礎(chǔ)上做進(jìn)一步探討。

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