張園園　陳惠新

【摘要】 目的 探討質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）與肝性腦病（HE）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。方法 檢索Medline、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane Library圖書(shū)中PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的臨床研究， 按照納入標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)， 運(yùn)用STATA13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 PPIs的使用增加了HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]。結(jié)論 PPIs可能會(huì)增加肝硬化及肝衰竭患者HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)， 這仍有待大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

【關(guān)鍵詞】 質(zhì)子泵抑制劑;肝性腦病;肝硬化

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2019.23.045

肝性腦病是由嚴(yán)重肝功能失調(diào)或各種門(mén)靜脈-體循環(huán)分流異常引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)綜合征[1]。主要臨床表現(xiàn)為意識(shí)障礙、行為失常和昏迷等[2]。近期研究發(fā)現(xiàn)， 肝硬化患者存在腸道微生態(tài)紊亂， 也存在小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（SIBO）情況， 腸道細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)使腸源性含氮物質(zhì)產(chǎn)生增加， 從而使血漿氨升高， 增加HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。PPIs是胃酸異常分泌及酸相關(guān)疾病的一線治療藥物。近年來(lái)， 越來(lái)越多文獻(xiàn)報(bào)道了PPIs在臨床使用中的藥物不良反應(yīng)[4-9]。PPIs抑制胃酸分泌， 提高胃內(nèi)pH值， 使得某些腸道致病菌定植， 增加胃腸道感染的風(fēng)險(xiǎn)[3]。同時(shí)PPIs也會(huì)影響腸道微生態(tài)環(huán)境， 改變細(xì)菌的生長(zhǎng)， 包括SIBO和移位[3， 10]近期有研究報(bào)道使用PPIs會(huì)增加HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10-13]。本文將對(duì)PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性進(jìn)行Meta分析， 報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 資料來(lái)源 檢索Medline、EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane圖書(shū)館中探討PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究或回顧性研究， 檢索年限：從建庫(kù)至2018年6月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、隊(duì)列研究或回顧性研究;②納入研究患者年齡均≥18歲;③研究能提供充分原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料有殘缺， 未提供充足原始數(shù)據(jù)：以臨時(shí)報(bào)告或僅以摘要形式發(fā)表的文獻(xiàn);進(jìn)行研究前患者合并其他嚴(yán)重的系統(tǒng)性或精神疾病。

1. 2 觀察指標(biāo)及數(shù)據(jù)提取 觀察指標(biāo)為PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立提取納入的臨床資料， 包括：①第一作者的名字、發(fā)表的時(shí)間、文章的類(lèi)型;②患者的基本資料;③干預(yù)措施;④評(píng)價(jià)指標(biāo)結(jié)果的提取。

1. 3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Newcastle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2. 1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 文獻(xiàn)檢索的流程見(jiàn)圖1。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)， 最后共納入3篇文獻(xiàn)。

2. 2 納入文獻(xiàn)的基本資料 納入的3篇文獻(xiàn)中， 2篇來(lái)自中國(guó)， 1篇來(lái)自丹麥。2篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象為肝硬化患者， 另一篇文獻(xiàn)的研究對(duì)象為慢加急性肝衰竭患者。納入本研究的患者共3357例。因HE的發(fā)病率低， 進(jìn)行Meta分析時(shí)將HR近似等于OR值進(jìn)行合并。納入研究的3篇文獻(xiàn)的OR值及95%CI分別為：4.392（1.604 ， 12.031）、1.36（1.01， 1.84）、1.496（1.206， 1.786）。

2. 3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究3項(xiàng)研究評(píng)分均≥5分。

見(jiàn)圖2。

2. 4 PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系 3篇文獻(xiàn)報(bào)道了PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系， 其異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示：I2=0%， P=0.473， 采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：PPIs的使用增加了HE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]。見(jiàn)圖3。

2. 5 敏感性分析 本次分析的結(jié)果是穩(wěn)定的。PPIs與HE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析的結(jié)果[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]與采用固定效應(yīng)模型的結(jié)果[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]一致。

3 討論

PPIs作為胃酸異常分泌及酸相關(guān)疾病的一線治療藥物， 能迅速緩解和改善患者因高胃酸分泌引起的相關(guān)癥狀[14， 15]。在臨床實(shí)踐中， PPIs被普遍應(yīng)用于肝硬化合并食管胃底靜脈曲張的患者中， 以減少其消化道出血風(fēng)險(xiǎn)[16-18]。在肝功能衰竭患者中， PPIs的應(yīng)用也較為常見(jiàn)， 其可以減少胃酸的分泌從而緩解患者消化道不適癥狀。近期越來(lái)越多文獻(xiàn)報(bào)道了PPIs的不良反應(yīng)， 如骨折、肺部感染、艱難梭菌感染、自發(fā)性腹膜炎等[19， 20]。美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)也于2017年更新了長(zhǎng)期使用PPIs的實(shí)踐建議[4]。

本次Meta分析結(jié)果顯示：在肝硬化及肝功能衰竭患者中， 使用PPIs會(huì)增強(qiáng)HE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[OR=1.46， 95%CI=（1.22， 1.69）]。研究指出， 肝硬化或肝衰竭患者中存在嚴(yán)重的菌群失調(diào)。在這些患者中使用PPIs， 使得胃內(nèi)的pH值升高， 從而導(dǎo)致SIBO、移位、腸道炎癥、腸道蠕動(dòng)異常等， 這可能增加腸道毒素在門(mén)脈系統(tǒng)中吸收， 增加腸源性氨的吸收， 加重機(jī)體對(duì)氨代謝的負(fù)擔(dān)， 從而增加HE的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)， 這仍有待大規(guī)模、多中心的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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[收稿日期：2019-01-04]