溫陽化濁退黃湯治療乙肝相關(guān)慢加急性肝衰竭的臨床研究?

王秀峰 鐘云青 張榮臻 毛德文

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023）

慢加急性肝衰竭（ACLF）是一組由慢性肝病為基礎(chǔ)、急性肝內(nèi)外損傷為誘因，伴有多器官功能衰竭和早期高死亡率為特點(diǎn)的臨床綜合征［1］。ACLF因其病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多、病死率極高，治療難度大，成為當(dāng)前研究的難點(diǎn)、熱點(diǎn)疾病之一。在我國，乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)ACLF占該病發(fā)病率榜首，防治形勢十分嚴(yán)峻。ACLF目前缺乏特異、有效的治療靶點(diǎn)和干預(yù)手段，若不及時(shí)行肝移植，住院病死率大于70%［2］。近年來，有不少臨床研究報(bào)道了中醫(yī)藥在治療肝衰竭方面的優(yōu)勢，認(rèn)為其能有效地改善ACLF患者的臨床癥狀，促進(jìn)黃疸消退，提高治療效果，降低病死率，其作用也逐漸受到關(guān)注［3］。廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科為廣西中醫(yī)肝病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，通過前期對廣西地區(qū)肝衰竭患者的體質(zhì)調(diào)查，認(rèn)為陽虛瘀黃證是ACLF主要中醫(yī)證型之一［4］。該中心以中醫(yī)辨證論治為基礎(chǔ)，基于扶陽學(xué)派“陽主陰從觀”及肝衰竭“毒邪-毒濁致病”學(xué)說，創(chuàng)立了溫陽化濁退黃湯，現(xiàn)以隨機(jī)對照的方法，從肝功能、凝血功能、MELD分值方面驗(yàn)證溫陽化濁退黃方的臨床療效?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性乙型肝炎防治指南》［5］《肝衰竭診療指南》［6］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)來擬定；陽虛瘀黃證以國家“十一五”科技重大專項(xiàng)“慢性重型肝炎證候規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究”制定的辨證分型方案進(jìn)行辨證［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HBV相關(guān)ACLF的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)陽虛瘀黃證辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡18～65歲，男女不限；本研究方案經(jīng)廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫審［2016］）K12）；研究經(jīng)患者及家屬知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性肝衰竭（亞急性肝衰竭）、慢性肝衰竭者；其他病毒感染、酒精性、自身免疫性、藥物性、中毒性、寄生蟲、代謝性疾病導(dǎo)致的肝衰竭者；合并肝腎綜合征、上消化道出血者；合并結(jié)石、腫瘤等肝外梗阻性黃疸或合并淤膽型肝炎者；合并原發(fā)性肝癌或其他惡性腫瘤者；妊娠、哺乳期婦女；合并其他嚴(yán)重的全身性疾病和精神病者；服用免疫抑制劑患者或器官移植者；近3個(gè)月參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.2 臨床資料 選擇2016年8月至2018年4月廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科住院陽虛瘀黃證HBV相關(guān)ACLF患者128例。采用隨機(jī)數(shù)字表以1∶1比例分為治療組和對照組各64例。治療組男性46例，女性18例；年齡23～60歲，平均（41.75±11.21）歲。對照組男性42例，女性22例；年齡22～58歲，平均（38.79±9.93）歲。兩組患者的性別及年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 所有患者在一般支持治療、病因治療及并發(fā)癥的防治上均按照文獻(xiàn)［6］執(zhí)行，采取臥床休息，糾正水/電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療，補(bǔ)充白蛋白或新鮮血漿及抗肝損傷等治療。其中對照組按照指南進(jìn)行治療，注射用復(fù)方甘草酸苷（成都苑東，國藥準(zhǔn)字H20080540）160 mg，加入5%葡萄糖注射液100 mL靜脈滴注，每日1次；注射用還原型谷胱甘肽（重慶藥友制藥，國藥準(zhǔn)字H20041619）1200 mg兌入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次；前列地爾注射液（北京泰德，國藥準(zhǔn)字H10980024）10 μg，加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈滴注，每日1次；20%人血白蛋白注射液（Grifols Biologicals Inc，A4AFC00032）10 g，靜脈滴注，每周2次。治療組在對照組的基礎(chǔ)上予溫陽化濁退黃湯：白附片30 g（先煎），干姜15 g，茵陳30 g，生大黃6 g，赤芍30 g，虎杖15 g，人參15 g，白術(shù)15 g，甘草10 g。每日1劑。中藥來源于廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院中藥房，在煎藥室統(tǒng)一煎煮，煎取200 mL，用真空袋包裝（100 mL/袋），早晚分服。兩組均連續(xù)治療8周，觀察時(shí)間點(diǎn)為第0周、4周、8周。隨訪至第12周。

1.4 觀察指標(biāo) 1）臨床療效。顯效：原有癥狀和體征輕度或明顯改善，外周血總膽紅素（TBIL）較治療前下降75%以上，或凝血酶原活動度（PTA）較治療前提高50%以上，且穩(wěn)定在2周以上，波動不明顯。有效：癥狀有所改善，外周血TBIL較治療前下降25%以上，或PTA較治療前提高25%以上。無效：治療后患者癥狀和體征無改善，TBIL及PTA無改善或惡化。死亡：經(jīng)治療無效死亡。2）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：主要肝功能包括總膽紅素（TBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（GOT）、白蛋白（ALB）、膽堿酯酶（CHE）；凝血功能包括凝血酶原活動度（PTA）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）。3）MELD分值：MELD分值=3.8×loge（總膽紅素mg/dL）+11.2×loge（INR）+9.6×loge（肌酐mg/dL）+6.4×（病因：膽汁淤積或酒精性為0，其他為1）［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療8周療效比較 見表1。治療組8周內(nèi)死亡9例，對照組死亡14例，此23例患者僅計(jì)入總有效率評價(jià)。治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組治療8周療效比較（n）

2.2 兩組治療前后肝功能比較 見表2。治療后兩組患者的TBIL、ALT、GOT均下降，ALB、CHE均上升（P＜0.05）。治療后第4周和第8周，兩組間TBIL、ALT、GOT、ALB及CHE水平比較治療組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后肝功能比較（±s）

表2 兩組治療前后肝功能比較（±s）

與本組第0周比較，?P＜0.05；與對照組同一時(shí)間比較，△P＜0.05。下同

CHE（U/L）2829.16±854.054410.29±925.80*△6931.80±1511.60*△3038.24±766.393939.16±601.47*4549.56±986.31*組別治療組（n=55）對照組（n=50）時(shí)間第0周第4周第8周第0周第4周第8周TBIL（μmol/L）375.65±76.55232.19±44.90*△96.07±16.43*△361.24±83.09298.20±35.59*187.08±34.10*ALT（U/L）368.29±70.9799.67±25.34*△46.25±7.76*△351.38±37.14128.06±26.94*67.36±13.21*GOT（U/L）255.00±71.7278.76±24.24*△37.91±14.51*△247.52±80.2997.18±26.29*51.32±13.34*ALB（g/L）22.24±3.4329.49±3.88*△34.16±4.56*△22.74±4.0725.94±4.46*31.90±4.51*

2.3 兩組治療前后凝血功能比較 見表3。治療后兩組患者的PTA及INR均有改善（P＜0.05）。治療后第4周和第8周，兩組間PTA及INR比較治療組改善優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

表3 兩組治療前后凝血功能比較（±s）

組別治療組（n=55）對照組（n=50）時(shí)間第0周第4周第8周第0周第4周第8周PTA（%）25.71±4.6049.64±9.12*△57.75±6.61*△26.82±4.3138.50±7.23*48.10±6.67*INR 2.45±0.511.57±0.17*△1.14±0.18*△2.29±1.151.78±1.27*1.25±0.24*

2.4 兩組治療前后MELD評分比較 見表4。治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)兩組MELD評分均下降（P＜0.05）。治療后第4周和第8周，兩組間MELD評分比較治療組低于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MELD評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后MELD評分比較（分，±s）

組別治療組對照組n 5550第0周25.69±3.5624.50±4.11第4周18.56±2.90*△21.34±2.85*第8周14.16±2.31*△17.66±2.68*

2.5 安全性評價(jià) 治療組中有2例患者服用中藥后出現(xiàn)輕微惡心欲吐、腹瀉等癥狀，經(jīng)對癥處理后緩解，不影響繼續(xù)治療；對照組患者治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.6 兩組12周隨訪存活率比較 治療組存活52例（94.55%），死亡3例（5.45%）；對照組存活40例（80.00%），死亡10例（20.00%），治療組存活率高于對照組（P＜0.05）。

3 討論

ACLF是臨床危重癥，是目前肝病領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)的疾病之一，尚缺乏特異的治療手段，肝移植雖能使ACLF患者生存率顯著提高，但卻由于供肝、經(jīng)濟(jì)等諸多因素的限制，無法滿足大多數(shù)患者的需要。目前內(nèi)科綜合治療依然是ACLF的優(yōu)選方案。因此，提高內(nèi)科治療的療效是改善ACLF預(yù)后的關(guān)鍵措施，也是提高肝衰竭生存率的根本辦法，是肝病領(lǐng)域亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。

中醫(yī)學(xué)并無“肝衰竭”病名，依據(jù)證候表現(xiàn)從“黃疸”“瘟黃”“急黃”“天行發(fā)黃”等病論治。ACLF多因正氣不足，復(fù)感疫毒，深伏體內(nèi)，伏而不發(fā)，適時(shí)而作，正邪交爭所致［9］。如《瘟疫論·上卷·原病》所說“本氣充滿，邪不易入”。若正氣虛弱，邪氣則乘虛侵入發(fā)病。筆者則認(rèn)為“毒邪”是肝衰竭發(fā)病的外因，“毒濁”是肝衰竭進(jìn)展的內(nèi)因，“毒濁”為致病之因，貫穿于疾病的始終，“陽虛”為病變之本。其病機(jī)可概括為毒濁致傷于肝，毒濁交織，脾失健運(yùn)，陽氣衰微，運(yùn)化無力，氣無從生，氣虛無力，血行不暢則血瘀；氣虛日久，必?fù)p及陽，陽氣損耗［10］。結(jié)合我中心前期回顧性調(diào)查研究結(jié)果顯示ACLF具有一定的中醫(yī)證候分布特點(diǎn)和演變規(guī)律，久病則容易導(dǎo)致機(jī)體陽氣損耗，陽虛瘀黃證為ACLF主要中醫(yī)證型［4］。

肝衰竭的治療需早期顧護(hù)胃氣，本著“虛虛實(shí)實(shí)，補(bǔ)不足，損有余”原則，辨證施治［11］。《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰“陰陽者，天地之道也，萬物之綱紀(jì)，變化之父母，生殺之本始，神明之府也，治病必求于本”。扶陽理念始于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“凡陰陽之要，陽密乃固”，說明在陰陽這對矛盾中，陽是起主導(dǎo)作用的，指出了扶陽的重要性［12］。隨著肝衰竭研究的不斷深入，不難發(fā)現(xiàn)肝衰竭中脾陽虛、腎陽虛較為明顯，故扶陽法已成為治療ACLF的常用方法之一［13］。扶陽學(xué)派的基本治則是病在陽者，扶陽抑陰；病在陰者，用陽化陰。據(jù)此，我中心確立了ACLF陽虛瘀黃證的治法為扶陽培土、解毒化瘀退黃，并凝練出溫陽化濁退黃湯。該方系在解毒化瘀顆粒治療急性肝衰竭的基礎(chǔ)上變裁而來的有效復(fù)方，經(jīng)過長期臨床實(shí)踐表明該方對促進(jìn)黃疸消退和降低肝衰竭的病死率等方面有良好的臨床療效。方中白附片溫陽化濁為君，干姜、白術(shù)溫中健脾，茵陳、生大黃利濕退黃共為臣，佐以虎杖解毒散瘀，赤芍活血化瘀，人參益氣健脾，加入甘草調(diào)和諸藥。諸藥相配，共奏溫陽化濁、解毒退黃之功效。

本研究采用溫陽化濁退黃湯作為干預(yù)措施，以臨床療效、肝功能、凝血功能及MELD分值作為療效評價(jià)指標(biāo)。研究結(jié)果顯示，治療組總有效率高于對照組，治療組患者的肝功能（TBIL、ALT、GOT、ALB、CHE 水平）、凝血功能（PTA、INR）及MELD評分的改善程度優(yōu)于對照組。在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，加用溫陽化濁退黃湯有助于改善陽虛瘀黃證HBV相關(guān)ACLF患者的臨床療效、肝功能及凝血功能，降低MELD分值，阻遏病情進(jìn)展，具有較好的治療效果，明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。經(jīng)隨訪12周，治療組存活率也高于對照組。溫陽化濁退黃湯不良反應(yīng)發(fā)生率低，程度輕微，經(jīng)對癥處理后緩解，不影響繼續(xù)治療。國內(nèi)基于扶陽思想運(yùn)用以溫通類為主的代表方劑如茵陳四逆湯、茵陳術(shù)附湯治療ACLF患者的報(bào)道［14-16］，發(fā)現(xiàn)該類方劑能明顯地提高ACLF患者治療有效率，改善患者肝功能指標(biāo)，提高患者的存活率，研究結(jié)果與我們的研究相類似，可見溫通類方藥在治療ACLF方面具有肯定的療效。

綜上，對于陽虛瘀黃證的ACLF患者，在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加用溫陽化濁退黃湯治療，療效確切，行之有效，可發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，值得在臨床工作中推廣應(yīng)用。但溫陽化濁退黃湯對ACLF的調(diào)控作用及分子機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步的研究。