仲懷琴 朱 麗 秦鶴錦 戴宇翔 錢菊英 葛均波

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科-上海心血管病研究所 上海 200032; 2華東療養(yǎng)院老年病科 無錫 214065)

近年來,隨著增強CT和各種介入診療操作的廣泛開展,對比劑的使用日益增多,由此造成的對比劑腎病(contrast-induced nephropathy,CIN)發(fā)病率逐年升高,越來越受到臨床醫(yī)師的關注[1-2]。CIN已成為引起醫(yī)院獲得性腎損傷的第三大常見原因[3],僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物。CIN的定義和診斷標準尚不統(tǒng)一,目前較常用的標準是使用對比劑后24～72 h內(nèi)血清肌酐絕對值增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dL)以上,或較使用對比劑前的基礎血清肌酐值增高25%以上,并排除其他原因?qū)е碌哪I功能障礙[1]。

不同文獻關于CIN發(fā)生率的報道差異較大,整體人群中CIN的發(fā)生率為1%～6%,而在高危人群中可高達50%[4]。CIN 的發(fā)生將增加心血管及腎臟等不良事件的發(fā)生率,延長住院時間,可發(fā)展為不可逆轉(zhuǎn)的腎功能損傷、透析治療甚至死亡,嚴重影響患者預后及增加死亡率[5]。而急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)作為冠心病的一種嚴重類型,具有發(fā)病急、病情重、預后不佳等特點,ACS患者中若發(fā)生CIN,會進一步增加住院期間及長期不良事件的發(fā)生率和死亡率。

目前尚無循證醫(yī)學證據(jù)表明某種藥物對CIN 有確切的預防作用。左卡尼汀又稱為左旋肉堿,屬于脂肪酸代謝過程中的重要輔助因子,通過抗氧化、改善能量代謝、改善脂代謝紊亂等多條途徑起到保護腎功能的作用[6-7]。本研究旨在探討左卡尼汀對于預防ACS患者PCI術后發(fā)生CIN的意義。

資料和方法

研究對象本研究選取2016年1—12月復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科診斷為ACS并接受冠狀動脈造影(coronary artery angiography,CAG)和/或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI),并于圍手術期接受左卡尼汀治療的患者共416例,選取同期年齡、性別、基礎腎功能匹配的接受CAG和/或PCI且未接受左卡尼汀治療的ACS患者416例。納入標準:入院診斷為ACS,包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死以及不穩(wěn)定型心絞痛。排除標準:1個月內(nèi)曾使用左卡尼汀類藥物、2 周內(nèi)曾使用對比劑、合并嚴重肝/腎功能不全[腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2]、伴有發(fā)熱及感染性疾病、既往有對比劑等藥物過敏者、凝血功能障礙者。對于所有eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2的患者,常規(guī)在對比劑使用前24 h至使用后24 h給予水化治療(根據(jù)心功能情況,生理鹽水0.5～1 mL·kg-1·min-1靜脈滴注);左卡尼汀組合并eGFR<90 mL·min-1·1.73 m-2的患者,在常規(guī)水化基礎上給予圍手術期左卡尼汀治療。

臨床資料收集符合入選標準的患者,記錄入院后的臨床資料,包括一般資料、冠心病危險因素(高血壓病史、糖尿病病史、目前吸煙狀態(tài)等),此外左室射血分數(shù)、血肌酐、血尿酸、HbA1C、脂代謝指標(總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、非高密度脂蛋白膽固醇等)、血常規(guī)指標(血色素、白細胞)、血白蛋白、超敏C反應蛋白等指標在患者入院后立即測量并記錄結果,另外記錄目前使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑以及他汀類藥物的情況。同時記錄患者PCI后24～72 h的血肌酐峰值,作為CIN的判斷依據(jù)。基于腎小球濾過率簡化MDRD公式估算eGFR[8]。

CAG結果及介入治療資料記錄使用德國Siemens Axiom-Artis DTA和美國GE Innova 2000造影系統(tǒng),從股動脈或橈動脈途徑分別采用Judkins法行選擇性CAG,多體位、多角度投照,充分顯示病變血管。使用美國GE centricity AI 1000-GE Mnet (Version 4.2.7.05)進行CAG圖像分析,并記錄介入治療相關資料。所有患者均使用低滲非離子對比劑,記錄對比劑劑量。

相關定義本研究中選用CIN定義標準為使用對比劑后24～72 h內(nèi)血清肌酐絕對值增加44.2 μmol/L (0.5 mg/dL)以上或較使用對比劑前的基礎血清肌酐值增高25%以上。高血壓定義為體循環(huán)收縮壓≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,下同)和/或舒張壓≥90 mmHg,或正在接受降壓藥物治療。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L,或正在接受降糖藥物治療。

結 果

基線資料左卡尼汀組和對照組患者的基線臨床特點見表1。兩組之間在年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙史、CABG史、左室射血分數(shù)、血肌酐、估算的eGFR、血色素、紅細胞壓積、白細胞計數(shù)、血白蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇,非高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、超敏C反應蛋白、糖化血紅蛋白、發(fā)病前使用利尿劑、ACEI/ARB以及他汀類藥物情況等方面的差異均無統(tǒng)計學意義。

造影及介入情況兩組之間在多支血管病變比例、植入支架數(shù)目、植入支架總長度、低滲非離子對比劑用量等方面的差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

CIN發(fā)病情況左卡尼汀組CIN發(fā)生率(46/416,11.1%)與對照組(62/416,14.9%)相比差異無統(tǒng)計學意義。亞組分析中,腎功能正常患者的CIN發(fā)生率在左卡尼汀組(26/249,10.4%)與對照組(28/252,11.1%)差異無統(tǒng)計學意義;腎功能輕中度異?；颊叩腃IN發(fā)生率在左卡尼汀組(20/167,13.2%)顯著低于對照組(36/164,18.3%)(P=0.016)。

分別以整體人群以及輕中度腎功能異常人群進行CIN相關危險因素單因素和多因素Logistic回歸分析(圖1、2)。在單因素回歸分析中,年齡、性別、糖尿病、低LVEF值、血肌酐水平、eGFR、Hgb、HCT、對比劑劑量與CIN發(fā)生顯著相關,輕中度腎功能異常人群中,除上述因素與CIN發(fā)生顯著相關外,HbA1C以及左卡尼汀使用情況亦與CIN發(fā)生顯著相關;在多因素Logistic回歸分析中,因血肌酐水平與eGFR、Hgb與HCT、糖尿病與HbA1C 存在強共線性,故保留年齡、性別、低LVEF值、eGFR、HCT、HbA1C、對比劑劑量以及左卡尼汀等參加多因素回歸分析。結果顯示整體研究人群中,低LVEF值、eGFR、HCT和對比劑用量是CIN的獨立危險因素;腎功能輕中度異常人群中,低LVEF值、eGFR、HCT、HbA1C、對比劑用量和左卡尼汀使用情況是CIN的獨立危險因素。

表1 左卡尼汀組和對照組患者基線臨床資料、實驗室檢查和造影及介入結果Tab 1 Baseline clinical data,laboratory tests,and angiographic characteristics in L-carnitine group and control group

(續(xù)表)

(續(xù)表1)

CharacteristicsL-carnitinegroup(n=416)Controlgroup(n=416)PSCr(μmol/L)101(36,201)94(29,194)0.419eGFR(mL·min-1·1.73m-2)87(32,117)82(31,112)0.354Hgb(g/L)130(81,161)132(80,163)0.745HCT(%)39.1(30.8,51.3)39.5(29.9,53.0)0.696WBC(×109/L)10.2(6.8,13.6)9.7(7.1,14.5)0.314Bloodalbumin(g/L)39(26,46)39(25,47)0.753T-CHO(mmol/L)5.26(2.46,7.74)5.31(2.51,7.67)0.897LDL-C(mmol/L)3.47(1.41,6.17)3.53(1.35,6.43)0.912HDL-C(mmol/L)1.02(0.68,1.93)0.99(0.62,2.08)0.893Non-HDL-C(mmol/L)3.63(2.06,6.76)3.71(1.97,6.87)0.678TG(mmol/L)2.16(1.25,6.31)2.13(1.09,6.37)0.916hsCRP(mg/L)13.5(5.4,70.7)14.2(5.6,68.5)0.323HbA1C(%)6.1(5.6,8.8)6.2(5.2,9.1)0.865Previoususeofdiuretics[n(%)]30(7.2)27(6.5)0.681PrevioususeofACEI/ARB[n(%)]119(28.6)123(29.6)0.760Previoususeofstatins[n(%)]155(37.3)149(35.8)0.666Multi-vessldisease[n(%)]245(58.9)240(57.7)0.725Numberofstents(n)2(0,4)2(0,4)1.000Totallengthofstents(mm)40(18,128)38(16,134)0.315DosageofNon-ioniclowpermeability contrastagent(mL)130(50,370)140(40,380)0.192

CAD:Coronary artery disease;CABG:Coronary artery bypass grafting;LVEF:Left ventricular ejection fraction;SCr:Serum creatinine;Hgb:Hemoglobin;HCT:Hematocrit;WBC:White blood cell;T-CHO:Total cholesterol;LDL-C:Low-density lipoprotein cholesterol;HDL-C:High-density lipoprotein cholesterol;Non-HDL-C:Non-high-density lipoprotein cholesterol;TG:Triglyceride;hsCRP:High sensitivity C reactive protein;HbA1C:Glycosylated hemoglobin;ACEI:Angiotensin-converting enzyme inhibitors;ARB:Angiotensin receptor blockers.

圖1 整體人群中CIN單因素和多因素分析Fig 1 Univariate and multivariate analysis of CIN in the overall study population

圖2 腎功能輕中度異常患者中CIN單因素和多因素分析Fig 2 Univariate and multivariate analysis of CIN in patients with mild to moderate renal function

討 論

CIN的病理生理機制目前尚不完全清楚,可能為多因素參與,包括:對比劑對腎臟的直接毒性作用、對比劑引起的腎臟血流動力學改變、對比劑導致的氧化應激反應、由炎癥引起的損傷和Tamm-Horsfall糖蛋白引起的腎小管梗阻等[1-2,5]。對比劑能導致腎小管上皮細胞空泡形成,細胞內(nèi)鈣離子超載和三磷酸腺苷減少,從而誘導細胞凋亡;對比劑對腎臟血流動力學的影響表現(xiàn)為兩相效應,即應用對比劑后首先引起腎血管擴張,繼而反射性地誘導內(nèi)皮素等縮血管介質(zhì)釋放,引起腎血管進行性、持續(xù)性收縮,因而導致eGFR下降;對比劑使用后,活性氧及氧自由基生成增加,與組織蛋白的某些氨基酸殘基結合后使蛋白質(zhì)容易水解、聚合、交聯(lián),影響細胞的結構及功能,導致氧化應激反應;對比劑經(jīng)腎小球濾過進入腎小管,腎小管內(nèi)的水分多數(shù)被重吸收,導致對比劑更加黏稠,可能導致腎小管阻塞,加重腎損傷;此外,對比劑可能引起機體產(chǎn)生相應的抗體,二者形成抗原抗體復合物沉積于腎單位,引起腎臟免疫炎癥反應,導致腎損傷[1-2,9]。

左卡尼汀又稱為左旋肉堿,是一種季銨鹽化合物,是促進長鏈脂肪酸進入線粒體進行β氧化所必需的重要輔助因子,可以幫助細胞產(chǎn)生能量,提高細胞對缺血缺氧的抵抗力[10-11];左卡尼汀可減少游離脂肪酸、長鏈脂酰CoA等有害物質(zhì)在細胞內(nèi)堆積,從而有效防止細胞凋亡[12];左卡尼汀可有效清除氧自由基,維持抗氧化防御機制與自由基之間的平衡,并降低髓過氧化物酶的活性,增強超氧化物歧化酶的活性,緩解氧化應激,減少脂質(zhì)過氧化,對細胞膜的完整性有明顯的保護作用[13]。左卡尼汀通過上述多個環(huán)節(jié)顯著改善能量代謝障礙,增加肉堿合成,抑制氧化應激反應,減少細胞凋亡,最終有效保護對比劑所致的腎臟損傷[14]。

水化是目前臨床公認的最為有效的預防CIN的措施,水化預防CIN的機制包括:降低對比劑CM在血液中的濃度,減少腎臟縮血管物質(zhì)的生成,減緩腎臟血管的收縮,減輕球管反饋,增加尿量減輕腎小管的阻塞,減輕腎臟髓質(zhì)的缺血等[15-17]。除了水化,目前仍沒有確切的循證醫(yī)學證據(jù)證明何種藥物可有效預防CIN。本研究發(fā)現(xiàn),盡管對于整體人群以及腎功能正常人群,使用左卡尼汀未能顯著降低CIN發(fā)生率,但對于腎功能輕中度異常的患者,在常規(guī)水化的基礎上圍手術期使用左卡尼汀可進一步降低CIN發(fā)生率。因而,對于腎功能輕中度異常的患者,左卡尼汀有可能成為新的CIN預防措施。