許笑雯 李益萍 阮小芬 王肖龍

[摘要] 慢性心力衰竭（CHF）是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，其作為大部分心血管疾病的最終歸宿，是心臟病最主要的死因之一。CHF的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，近年來，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)免疫因素在其疾病過程中發(fā)揮了重要作用。B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞通過不同的作用方式對(duì)心肌產(chǎn)生損害，誘發(fā)及加重病理性心室重構(gòu)，最終加快CHF的發(fā)生發(fā)展。以腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6為代表的具有促炎作用的細(xì)胞因子，能加快CHF病程的發(fā)展。而IL-33等細(xì)胞因子則具有保護(hù)心臟的作用，可以延緩CHF的病程進(jìn)展。本文綜述了近年來與CHF的發(fā)生、發(fā)展過程中相關(guān)淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子的研究進(jìn)展，以期為未來其臨床治療提供新思路。

[關(guān)鍵詞] 慢性心力衰竭;淋巴細(xì)胞;細(xì)胞因子;白細(xì)胞介素;心室重構(gòu)

[中圖分類號(hào)] R259.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（b）-0041-04

Research progress on the relationship between chronic heart failure and lymphocytes and cytokines

XU Xiaowen1，2? ?LI Yiping1，2? ?RUAN Xiaofen1，2? ?WANG Xiaolong1，2

1.Department of Cardiology， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200021， China; 2.Institute of Cardiovascular Diseases， Shuguang Hospital， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200021， China

[Abstract] Chronic heart failure （CHF） is a complex clinical symptom group. As the ultimate outcome of most cardiovascular diseases， it is one of the main causes of death of heart disease. The pathogenesis of CHF is complex. In recent years， with the deepening of research， it has been found that immune factors play an important role in the disease process. B lymphocyte and T lymphocyte damage myocardium through different ways of action， induce and aggravate pathological ventricular remodeling， and ultimately accelerate the occurrence and development of CHF. Tumor necrosis factor-α and interleukin-6， as the representatives of proinflammatory cytokines， can accelerate the development of CHF. Cytokines such as IL-33 can protect the heart and delay the progression of CHF. This article reviews the recent research progress of lymphocytes and cytokines related to the occurrence and development of CHF in order to provide new ideas for its clinical treatment in the future.

[Key words] Chronic heart failure; Lymphocyte; Cytokines; Interleukin; Ventricular remodeling

慢性心力衰竭（CHF）是一種常見的心血管疾病，其發(fā)病率高，且癥狀性患者的5年存活率與惡性腫瘤相當(dāng)[1]。免疫因素在CHF的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用，主要涉及各種淋巴細(xì)胞和多種細(xì)胞因子[2]。病理性心室重構(gòu)是CHF發(fā)生發(fā)展的重要機(jī)制，主要包括心肌細(xì)胞的肥大、心肌成纖維細(xì)胞的增生及纖維化[3]。不同的淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子對(duì)CHF進(jìn)程的影響存在明顯差異，某些可導(dǎo)致甚至加劇CHF的進(jìn)展，而另一些則可以防止相應(yīng)的病變或阻止病情的惡化[4]。探究免疫機(jī)制在CHF中發(fā)揮的作用有助于進(jìn)一步了解其發(fā)病機(jī)制。

1 淋巴細(xì)胞

淋巴細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)中的主要成員，在維持生理狀態(tài)的免疫應(yīng)答及免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的基本成分，在體內(nèi)分布廣泛。

1.1 B淋巴細(xì)胞

B淋巴細(xì)胞源于骨髓多能干細(xì)胞，通過抗原呈遞作用誘導(dǎo)免疫應(yīng)答，以分泌抗體、細(xì)胞因子等方式，在體液免疫應(yīng)答過程中發(fā)揮著重要作用[5]。其機(jī)制主要為：①B淋巴細(xì)胞活化后通過凋亡信號(hào)通路和補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性對(duì)心肌產(chǎn)生直接的損傷[6];②CHF發(fā)生時(shí)，B細(xì)胞活化并轉(zhuǎn)化為記憶性B細(xì)胞，當(dāng)記憶B細(xì)胞遇到相同抗原時(shí)，兩者產(chǎn)生更強(qiáng)烈的二次反應(yīng)，加重心臟損害[7];③在B細(xì)胞活化的過程中，白細(xì)胞分化抗原19（cluster of differentiation 19，CD19）磷酸化引起相關(guān)信號(hào)通路的激活對(duì)CHF的發(fā)生和發(fā)展起著重要作用。同時(shí)B細(xì)胞也會(huì)刺激一些蛋白質(zhì)如金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9，MMP9）的分泌，在心室重構(gòu)中產(chǎn)生重要作用[8]。

1.2 T淋巴細(xì)胞

研究發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞亞群功能失衡是一系列炎性反應(yīng)的表現(xiàn)，其數(shù)量的改變可誘發(fā)和促進(jìn)心力衰竭[9]。

1.2.1 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞? 調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）是機(jī)體維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要T細(xì)胞亞群，具有調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能。研究[10]發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞可以減輕心室肥厚，改善心肌重構(gòu)。當(dāng)CHF發(fā)生時(shí)，外周血中的Treg細(xì)胞可能會(huì)相應(yīng)地減少，提示其有可能參與了CHF的發(fā)病過程[11-12]。Treg細(xì)胞減少能促進(jìn)CHF發(fā)生的主要機(jī)制為：①可能導(dǎo)致外周T淋巴細(xì)胞亞群的失衡，易使體內(nèi)的免疫機(jī)制誤將自身心肌作為攻擊目標(biāo)，產(chǎn)生病理性的免疫應(yīng)答，促進(jìn)CHF的發(fā)生發(fā)展[13];②導(dǎo)致其所分泌的抑炎因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）減少，從而加劇心肌炎性反應(yīng)[3，13];③可能導(dǎo)致輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th17/Treg）的比值上升，炎性細(xì)胞因子的分泌增多，從而引起心肌的損傷[10]。

1.2.2 Th1、Th2細(xì)胞? Th1和Th2細(xì)胞是T輔助細(xì)胞常見的兩種形式，其分別通過分泌不同的細(xì)胞因子相互調(diào)節(jié)，發(fā)揮著相應(yīng)的生物學(xué)功能。Th1細(xì)胞通過分泌具有促炎作用的γ干擾素（IFN-γ）在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，而Th2細(xì)胞主要通過分泌具有抑炎作用的白細(xì)胞介素（IL）-4、IL-10和TGF-β在細(xì)胞外發(fā)揮生物作用[14]。當(dāng)兩者出現(xiàn)平衡失調(diào)時(shí)，機(jī)體可能會(huì)出現(xiàn)病理狀態(tài)[14]。Th1細(xì)胞功能的亢進(jìn)可以加速CHF的心室重構(gòu)，其分泌的IFN-γ能夠誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，還可以調(diào)節(jié)CHF患者體內(nèi)基質(zhì)MMP的基因表達(dá)，導(dǎo)致基質(zhì)MMP激活，從而改變細(xì)胞外基質(zhì)的成分，加速心室重構(gòu)[13]。Th2細(xì)胞主要分泌抑炎因子，可控制機(jī)體炎性反應(yīng)，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，在CHF發(fā)生過程中起保護(hù)作用。

2 細(xì)胞因子

有研究[4]表明，炎性細(xì)胞因子包括IL、INF、TNF以及細(xì)胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）等都參與了CHF的發(fā)生發(fā)展，提示細(xì)胞因子在CHF發(fā)病過程中的重要性。

2.1 具有保護(hù)作用的細(xì)胞因子

IL-33是近來發(fā)現(xiàn)的IL-1細(xì)胞因子家族新成員。它存在于細(xì)胞核內(nèi)，在炎性因子的刺激下，多種細(xì)胞均可表達(dá)IL-33[15]。

在CHF的大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，IL-33/生長刺激表達(dá)基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）信號(hào)通路具有心臟保護(hù)作用，IL-33通過與ST2結(jié)合通過抑制心肌細(xì)胞肥大、心肌纖維化及抗動(dòng)脈粥樣硬化等在CHF發(fā)病過程中發(fā)揮保護(hù)性作用[16]。研究[3]表明，在CHF的發(fā)展過程中，心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞所承受的機(jī)械應(yīng)力也逐漸增加，可刺激心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生大量的IL-33，促進(jìn)Th2細(xì)胞釋放IL-4、IL-10等抑炎因子，從而抑制心肌細(xì)胞肥大和心肌纖維化的發(fā)生，發(fā)揮對(duì)心臟的保護(hù)作用。Tan等[17]在小鼠心臟移植模型中發(fā)現(xiàn)，IL-33可以抑制心肌組織中Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，增加Th2細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子表達(dá)來保護(hù)心肌。

2.2 具有促進(jìn)CHF病程作用的細(xì)胞因子

2.2.1 腫瘤壞死因子-α? TNF-α是主要由激活的單核巨噬細(xì)胞分泌的炎性因子。TNF-α對(duì)CHF的影響主要表現(xiàn)為降低心肌收縮力，促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡和促進(jìn)惡液質(zhì)的發(fā)生[18]。TNF-α對(duì)CHF進(jìn)程影響作用機(jī)制主要為：①加速蛋白質(zhì)的合成，減慢蛋白質(zhì)分解，使肌動(dòng)蛋白及肌球蛋白合成增加數(shù)倍，同時(shí)改變細(xì)胞外基質(zhì)，引起心肌肥厚[19];②通過增加心肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的敏感性，降低心肌收縮力，增加氧自由基的釋放，加速心肌細(xì)胞的凋亡[20];③可以使細(xì)胞內(nèi)與一氧化氮合成酶相關(guān)的mRNA表達(dá)增多，加速心肌細(xì)胞內(nèi)一氧化氮合成增加，造成心肌細(xì)胞損傷，使心肌細(xì)胞收縮力下降[21]。

2.2.2 白細(xì)胞介素-6? IL-6可以由多種細(xì)胞分泌，當(dāng)發(fā)生CHF時(shí)，心肌細(xì)胞、膠原纖維網(wǎng)等均會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，刺激體內(nèi)IL-6等細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生[22]。IL-6對(duì)心力衰竭的影響主要是參與促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大、心肌細(xì)胞死亡、凋亡以及心腔擴(kuò)張等[23]。IL-6與其特異性受體結(jié)合，可以激活心肌細(xì)胞豐富的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體復(fù)合物，發(fā)揮負(fù)性肌力和細(xì)胞毒作用，引起左室結(jié)構(gòu)和功能的損害，促進(jìn)患者心功能及血流動(dòng)力學(xué)的惡化，誘發(fā)或加重CHF的癥狀[24]。

2.2.3 白細(xì)胞介素-17? IL-17是一類來源于Th17細(xì)胞的促炎因子，能增加炎癥引起的組織損傷，與炎癥疾病的進(jìn)展有關(guān)[25]。其損害心肌的主要機(jī)制包括：①與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用，參與調(diào)節(jié)MMP的生成，促使心肌成纖維細(xì)胞膠原的產(chǎn)生增加，且組織中的IL-17可隨著心功能的減低而逐漸升高[26-28];②激活心臟內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素（E-selectin）和心肌細(xì)胞CXC亞族ELR+趨化因子（CXCELR+），通過介導(dǎo)中性粒細(xì)胞—內(nèi)皮細(xì)胞黏附以及中性粒細(xì)胞在心肌局部的浸潤，從而加重心肌缺血再灌注損傷，最終導(dǎo)致CHF[16];③通過核因子κB（NF-κB）和MMP/基質(zhì)金屬蛋白酶抑制物（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP）信號(hào)通路參與CHF病程中心臟重構(gòu)的病理環(huán)節(jié)[29]。

3 淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子間的關(guān)聯(lián)性

CHF發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，有眾多淋巴細(xì)胞與細(xì)胞因子參與其中，他們之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。主要的關(guān)聯(lián)機(jī)制包括：①淋巴細(xì)胞與淋巴細(xì)胞。當(dāng)CHF病程處于免疫反應(yīng)活化階段時(shí)，B淋巴細(xì)胞可以通過產(chǎn)生細(xì)胞因子影響T淋巴細(xì)胞應(yīng)答而發(fā)揮調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)的作用[6]。有研究[3]發(fā)現(xiàn)，在心臟TNF-α過表達(dá)小鼠模型中，減少心臟浸潤的Treg細(xì)胞數(shù)量可能會(huì)引起殺傷性T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的增加，從而引起室腔擴(kuò)張，加重心室重構(gòu)。②淋巴細(xì)胞與細(xì)胞因子。IL-6具有能促進(jìn)B淋巴細(xì)胞生長分化以及輔助Th17細(xì)胞分化的效應(yīng)[30]。當(dāng)發(fā)生CHF時(shí)，IL-6和TGF-β能促使初始T細(xì)胞分化為Th17細(xì)胞[31]。IL-6也可能通過影響樹突狀細(xì)胞調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的免疫抑制作用[32]。③細(xì)胞因子與細(xì)胞因子。當(dāng)CHF發(fā)生時(shí)，TNF-α可以誘導(dǎo)IL-6的生成和釋放[27]。IL-17則通過激活神經(jīng)髓鞘酯酶作用降低心肌細(xì)胞內(nèi)鈣水平，增強(qiáng)炎性細(xì)胞因子IL-6的活性[33]。

4 結(jié)語與展望

近年來，免疫因素逐漸成為CHF研究的熱點(diǎn)。目前，國內(nèi)外的研究方向主要集中于T淋巴細(xì)胞亞群、IL-6、TNF-α等淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子。然而，許多細(xì)胞因子對(duì)CHF影響機(jī)制仍不明確，深入研究與CHF相關(guān)的淋巴細(xì)胞與細(xì)胞因子，可以為臨床診斷、治療以及預(yù)后判斷提供新的途徑。

與此同時(shí)，運(yùn)用中醫(yī)藥進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)具有一定的潛力。有學(xué)者[34]認(rèn)為氣虛與免疫低下類似，中醫(yī)中的“氣血”學(xué)說，包含了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)免疫系統(tǒng)中的諸多淋巴細(xì)胞和細(xì)胞因子。CHF患者各氣均虧，主要表現(xiàn)為其在外在表之衛(wèi)氣不足。顧恪波等[35]指出，“衛(wèi)氣”與淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)工作機(jī)制具有相似性，衛(wèi)氣虛，衛(wèi)外無力如同免疫能力降低，則使病邪屢屢進(jìn)犯。然而，目前運(yùn)用中醫(yī)藥調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞以及細(xì)胞因子功能治療CHF的實(shí)驗(yàn)研究尚少，隨著研究的深入，通過中醫(yī)藥對(duì)免疫細(xì)胞與細(xì)胞因子進(jìn)行干預(yù)治療CHF不擇為一種新的探索。

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