姜麗紅，劉戈力

家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H）是一種脂蛋白代謝異常的常染色體顯性遺傳疾病，是早發(fā)冠心?。╟oronary heart disease，CHD）的一個常見遺傳原因，是由于血漿低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）增高引起的血管損傷［1］。該病患者自胎兒期開始，由于持續(xù)暴露于高LDL-C 造成動脈壁膽固醇的沉積和血管炎癥，發(fā)展為動脈粥樣硬化，特別是冠狀動脈和主動脈。隨著年齡的增加，F(xiàn)H對血管破壞的累加效應，最終引發(fā)心血管系統(tǒng)的不良事件。

研究發(fā)現(xiàn)，雜合子FH患者發(fā)生心血管疾病的風險是非FH 人群的3.5～16 倍［2］。未經(jīng)治療的雜合子FH患者，男性在55歲之前，女性在60歲之前就會發(fā)生CHD。半數(shù)未經(jīng)治療的男性雜合子FH 患者和15%未經(jīng)治療的女性雜合子FH 患者，分別在55 歲和60 歲之前死于CHD 誘發(fā)的心肌梗死［3］。更為觸目驚心的是，如未經(jīng)治療，純合子FH 患者在青少年即可死于心肌梗死［3］。曾有報道4歲純合子FH兒童死于CHD 誘發(fā)的心肌梗死［4］。英國、意大利、荷蘭、澳大利亞、日本等國家對該病制定了相關的診斷標準，我國在去年達成了專家共識［5］。

1 FH的病因

作為一種常染色體顯性遺傳病，雜合子FH是最常見的單基因疾病之一，其患病率高達1/（200～250），是既往估計的2 倍［6］，其外顯率高于90%。最新的研究顯示，丹麥和美國雜合子FH 的患病率分別為1/217［7］和1/250［8］。世界范圍內FH 患者超過34 00萬人［5，9］，其中有20%～25%是兒童，但在大多數(shù)國家只有不到1%患者被確診［9］。純合子FH 的病人罕見，估計世界范圍內患病率為1/（160 000～3 000 000）［10］。

大多數(shù)FH 患兒是由于低密度脂蛋白受體（LDLR）基因突變所致，從而造成該受體合成、組裝、轉運、循環(huán)或囊泡形成的缺陷。LDLR 基因突變占FH 患兒的79%。載脂蛋白B（APOB）的作用是協(xié)助LDLR結合低密度脂蛋白（LDL），F(xiàn)H患兒中有5%是由于APOB基因突變所致。前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）的作用是降解LDLR，＜1%的FH患者是由于該基因突變所致［11］。非常罕見的FH 是由于低密度脂蛋白受體銜接因子蛋白1（LDLRAP1）的突變造成。還有15%的患者可能因為多基因突變，亦可能為尚未確定的單基因突變所致，例如載脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）［12］、膽固醇調節(jié)元件結合蛋白-2（sterol regulatory element binding protein 2，SREBP2）［13］和信號轉導銜接蛋白- 1（signal transducing adaptor protein 1，STAP1）［14］等。我國學者對11 個獨立的無相關性FH 家系的基因進行分析，發(fā)現(xiàn)12個突變位點，其中11個來自LDLR基因，3 個是首次報道，1 個來自APOB 基因，沒有發(fā)現(xiàn)PCSK9基因的突變位點［15］。所有單基因缺陷均會造成肝細胞攝取和清除LDL-C能力下降，增加循環(huán)中LDL-C 的水平。許多被認為是純和突變的FH 患者，兩個突變基因是不同的（也稱為混合純合子FH），可能與APOB和PCSK9基因相關［10］。

2 FH的診斷與鑒別診斷

2.1 FH 的診斷 目前，不同國際組織和不同國家對FH 的診斷標準大致相同。常用的標準有Simon Broome標準（Simon Broome Register Group criteria）［16］、DLCN 標準（Dutch Lipid Clinic Network criteria）［9］、美國早期診斷早期預防組織標準（Make Early Diagnosis-Prevent Early Death，MEDPED）［17］和日本標準［18］，這些標準均包括：（1）嚴重的高膽固醇血癥。（2）索引病人查體陽性，如發(fā)現(xiàn)黃色瘤。（3）家族中早發(fā)冠心病史或嚴重高膽固醇血癥病史。不同之處為特異的切點值不同，見表1。

FH 的診斷一方面可以依據(jù)表型標準，包括LDL-C 水平增高，特別是LDL-C ＞5 mmol/L，早發(fā)CHD 家族史；另一方面可以依據(jù)基因診斷。由于考慮到成本效益，不同標準對基因診斷的推薦程度不同。

兒童FH 的診斷包括早發(fā)CHD 的家族史和LDL-C水平增高。間隔3個月飲食控制和2次LDLC≥5 mmol/L 高度提示FH。家族中有早發(fā)CHD 病史和（或）LDL-C≥4 mmol/L高度提示FH的可能。如父母有基因診斷，LDL-C≥3.5 mmol/L 提示兒童患有FH。同時，需要除外繼發(fā)高膽固醇血癥。如果一級親屬確定LDLR 突變，兒童亦應進行基因檢測。如父母因為早發(fā)CHD死亡，兒童即使中度高膽固醇血癥也應進行FH基因檢測。

2.2 FH 的鑒別診斷 家族混合型高脂血癥（familial combined hyperlipidemia，F(xiàn)CHL）：患者血漿膽固醇和（或）三酰甘油水平超過同年齡同性別健康人群的第90 百分位數(shù)，至少有1 位一級親屬患有高膽固醇血癥和/或高脂血癥。FCHL是最常見的遺傳性血脂異常，是重要的心血管疾病危險因素，10%～20%的患者有過心肌梗死。雖然FCHL 是常染色體顯性遺傳，但是目前致病基因還不清楚。

多基因高膽固醇血癥伴脂蛋白a［Lp（a）］增高：與多基因高膽固醇血癥相關，Lp（a）是包含與載脂蛋白A共價連接的LDL顆粒的循環(huán)脂蛋白。循環(huán)血清Lp（a）水平很大程度上由Lp（a）基因決定，增高的Lp（a）是心血管疾病的獨立危險因素。繼發(fā)的高脂血癥：如肝臟疾病造成的高脂血癥、甲狀腺機能低下、大量蛋白尿、糖尿病和過量飲酒［9］等。

Tab.1 Characteristics of four clinical diagnosis criteria表1 4個臨床診斷標準的特點

3 FH的治療

3.1 治療目標 不同的組織制定的LDL-C 治療目標不完全相同。英國國家衛(wèi)生保健優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence，NICE）推薦FH 患者應該降低LDL-C 基線水平的50%（即達到治療前的LDL-C 水平的50%）；但是歐洲心臟病協(xié)會/歐洲動脈粥樣硬化協(xié)會（EAS）推薦，對于確診CHD 的雜合子FH 患者，LDL-C 的目標水平是＜1.8 mmol/L，對于未確診CHD 的雜合子FH 患者，LDL-C的目標水平是＜2.5 mmol/L［9］。

3.2 非藥物治療 飲食和生活方式是FH患者管理的基礎。應限制飲食中高飽和脂肪酸的含量，不含有飽和脂肪酸或反式脂肪酸、但含有膽固醇的食物是允許攝入的。推薦每日總脂肪熱卡小于全部熱量的30%，飽和脂肪酸熱卡小于全部熱量的7%，每日膽固醇攝入量小于200 mg，鼓勵攝入水果、蔬菜、全麥、低脂奶制品、豆類、魚和瘦肉［19］。推薦運動和禁止吸煙。

3.3 治療藥物 他汀類藥物是降低LDL-C 的一線藥物。FH 雜合子患者給予他汀類藥物治療可將CHD 的患病風險降低76%，并且沒有增加他汀類藥物治療相關的不良反應，包括肝臟轉氨酶增高、肌痛以及少見的橫紋肌溶解癥和肌病［3］。但是，高劑量的他汀類藥物治療可能與發(fā)生2型糖尿病的風險增加有關。日本學者研究發(fā)現(xiàn)，193例確診FH患者只有19.2%（37 例）使用高強度他汀類藥物治療；盡管69.3%的患者LDL-C 水平不能達到目標（LDL-C＜2.5 mmol/L），患者仍然使用單一藥物治療，因此認為FH 在日本的治療并不樂觀［20］。依折麥布是一種降低膽固醇的藥物，能夠在小腸阻止膽固醇的吸收。對于單純他汀類藥物治療血脂不能達標的患者可以加用該藥，或者用于對他汀類藥物不能耐受者。一些研究已經(jīng)證實膽汁酸結合樹脂、米泊美生（即載脂蛋白B-100 合成抑制劑）、洛美他派（即微粒體三酰甘油轉運蛋白抑制劑）、PCSK9 抑制劑、貝特類和煙酸等藥物可以與他汀類藥物聯(lián)合應用。PCSK9又稱為神經(jīng)細胞凋亡調節(jié)轉化酶-1，屬于前蛋白轉換酶家族蛋白酶K亞家族，主要在人肝臟細胞、小腸和腎表達。根據(jù)突變對PCSK9 調節(jié)LDL-C 水平的影響不同分為兩類：功能獲得型突變（增強PCSK9 上調LDL-C的能力，導致高膽固醇血癥）和功能缺失型突變（可削弱或滅活PCSK9 上調LDL-C 的能力，導致低膽固醇血癥）。研發(fā)PCSK9 抑制劑類調脂藥物為治療高膽固醇血癥的治療開辟了新道路［21］。目前上市的有2 種——依伏庫單抗（evolocumab）和阿利庫單抗（alirocumab）。前者可用于12歲以上純合子FH患者。目前國內沒有此類藥物獲批。大樣本臨床試驗證實PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀類藥物可以將LDLC水平降低50%～60%，與安慰劑相比較，該藥物并沒有嚴重的不良反應，但是價格昂貴［22］。

未經(jīng)治療的純合子FH患者LDL-C 的水平可以高于13 mmol/L，因此具有很高的早發(fā)動脈粥樣硬化心血管疾病的風險。他汀類藥物是降低LDL-C 的一線藥物。歐洲動脈硬化協(xié)會和美國心臟病協(xié)會推薦成人純合子FH 患者LDL-C＜2.5 mmol/L，對于已經(jīng)患有動脈粥樣硬化心血管疾病的患者，要求LDLC＜1.8 mmol/L。在西方國家和日本，洛美他派是治療純合子FH的一線藥物，其為微粒體三酰甘油轉運蛋白選擇性抑制劑，在肝臟可以將三酰甘油轉運至新合成的APOB，然后形成極低密度脂蛋白。對日本9例純合子FH患者研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)給予他汀類藥物治療的基礎上加用洛美他派可以快速降低LDL-C 的水平；LDL-C 的水平在用藥后26 周和52周分別降至基線水平的46%和38%，雖然使用該藥物LDL-C 不能達標，但是已經(jīng)很接近目標水平；該藥的不良反應是消化系統(tǒng)癥狀，包括惡心、嘔吐、腹瀉等［23］。對兄弟二人均為純合子FH 患者的研究發(fā)現(xiàn)，在未經(jīng)治療前，他們的LDL-C水平高于18 mmol/L，經(jīng)洛美他派治療后LDL-C 水平降至1.8 mmol/L 以下；洛美他派的劑量為每天增加5～10 mg，直至40 mg/d，患者都可以耐受；對于純合子患者，除了口服大劑量他汀類藥物外，還推薦LDL 血漿分離置換。盡管存在風險，臨床認為肝臟移植是難治性病例的治療方法［24］。

3.4 兒童用藥 對于診斷為FH 的兒童，生活方式和飲食必須達標。他汀類藥物對降低兒童LDL-C是安全和有效的［25］；對年輕人，其可以改善內皮功能，使增厚的血管內膜逆轉。許多他汀類藥物可以從8～10 歲開始使用，阿托伐他汀可以用于6 歲的兒童［26］。在英國，NICE 推薦他汀類藥物從10 歲開始使用。在美國和歐洲，依折麥布已經(jīng)批準從10歲開始使用。在美國，膽汁酸結合樹脂從10歲即可開始使用。而煙酸很少用于兒童FH的治療。但是，對于FH患兒何時開始治療，治療藥物的劑量如何選擇才能夠最好地控制成人階段心血管疾病的發(fā)生，仍然存在爭議。因為這需要大樣本的長期的隨機對照試驗來驗證。令人鼓舞的是，兒童階段即開始使用他汀類藥物預防青年階段發(fā)生早發(fā)心血管事件的概率要遠遠低于未經(jīng)治療的父輩患者。荷蘭學者研究發(fā)現(xiàn)，對于進行治療的FH患兒，25歲之前均未發(fā)生心血管事件，進一步支持了FH患兒早期應用他汀類藥物是獲益的［27］。2012年英國建立了國家兒童FH登記制度，對300例FH患兒的研究發(fā)現(xiàn)，其中135例患兒使用他汀類藥物治療（包括阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀）1年，他們的LDL-C水平明顯降低，肝毒性和肌肉損傷指標［丙氨酸轉氨酶（ALT）、天冬氨酸轉氨酶（AST）和肌酸激酶（CK）］與未治療組相比沒有增高，身高的增長速率與未治療組亦沒有差異［28］。

3.5 治療監(jiān)測 在治療開始后，應該監(jiān)測ALT、AST、CK、血脂水平和體質量。如果有肝臟病史應至少3個月監(jiān)測1次肝功能，如果轉氨酶高于正常高限的3倍，監(jiān)測應更加頻繁；膽紅素可以用來評估肝臟毒性。如果出現(xiàn)骨骼肌的癥狀應該測定肌酸激酶水平。對于肥胖或者糖耐量受損服用高劑量他汀類藥物的兒童應該每6個月進行空腹葡萄糖和（或）糖化血紅蛋白的測定。對于兒童還應監(jiān)測體格和性發(fā)育。

4 FH的篩查

世界范圍內，F(xiàn)H 篩查開展得極不平衡。由于FH的早期診斷和早期干預可以很好地改善預后，因此通過篩查來發(fā)現(xiàn)可疑患者就尤為重要。瀑布式篩查是通過已經(jīng)確診的索引患者（index patient）去追蹤家族中其他成員，這種方法比其他篩查方法更有效，并且在NICE的指南中已經(jīng)推薦了這種方法。索引患者中大約半數(shù)的一級親屬會被發(fā)現(xiàn)有FH 突變［29］。在荷蘭，對237 例索引患者應用瀑布式篩查發(fā)現(xiàn)2 039例親戚患有FH，其中39%已經(jīng)開始治療，1 年后93%的患者開始治療，經(jīng)單獨使用瀑布式篩查系統(tǒng)，目前已經(jīng)診斷了23 000 例FH 患者，研究顯示即使通過三級親屬使用瀑布式篩查，每一例索引患者仍然可以診斷8.6 個患病親屬［30］。我國目前尚未開展瀑布式篩查，其中原因可能為目前FH在我國的患病率尚不清楚，還沒有引起社會的足夠重視。

5 小結

FH是心血管疾病的危險因素，是常染色體顯性遺傳疾病，主要與LDLR、APOB、PCSK9 等基因突變相關。目前國際還沒有形成統(tǒng)一的診斷標準，但是高膽固醇血癥、LDL-C 水平增高和早發(fā)心血管疾病是共同的標準診斷項目。針對索引患者，采取瀑布式篩查可以發(fā)現(xiàn)家族中其他新發(fā)患者。他汀類藥物是FH 患者治療的一線藥物。新開發(fā)的PCSK9 抑制劑依伏庫單抗和阿利庫單抗可降低LDL-C 水平。對于FH患兒可以應用他汀類藥物進行治療，早期發(fā)現(xiàn)FH 患者給予干預和治療可以改善其預后，降低CHD 的發(fā)生，從而獲得較好的經(jīng)濟和社會效益。目前我國尚無FH患病率的數(shù)據(jù)，尚未建立瀑布式篩查制度，F(xiàn)H 患者尚不能獲得相應的早期診斷和治療?？上驳氖?，研究者已經(jīng)逐漸認識到該疾病，并于2018 年達成了專家共識［5］，相信今后通過對于該病的防治會建立起我國的篩查和治療體系，提高患者的生存質量，減少衛(wèi)生資源浪費。