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      分子伴侶GRP78/BiP在化療耐藥中的機(jī)制

      2019-10-11 04:02:38文雪
      科技視界 2019年22期
      關(guān)鍵詞:癌癥

      文雪

      【摘 要】在過去的幾十年中,在治療幾種類型的癌癥如肺癌,乳腺癌,前列腺癌和胰腺癌,已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。然而,在最初的治療過程中,腫瘤甚至出現(xiàn)對(duì)化療藥物治療的抵抗性。這種現(xiàn)象稱為化學(xué)抗性,結(jié)果導(dǎo)致了大多數(shù)癌癥患者的死亡。一些研究發(fā)現(xiàn),對(duì)化療藥物難以治療的癌癥患者,其分子伴侶GRP78/結(jié)合蛋白,BiP(BiP)在RNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平顯著上調(diào)。此外,GRP78/BiP在惡性腫瘤細(xì)胞中重新定位到細(xì)胞膜,而在良性細(xì)胞中沒有出現(xiàn)這種現(xiàn)象。本文主要回顧了GRP78/BiP在癌細(xì)胞化學(xué)抗性發(fā)展過程中的作用以及潛在的作用機(jī)制。

      【關(guān)鍵詞】GRP78;Bip;癌癥;化療抗性

      中圖分類號(hào): R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼: A文章編號(hào): 2095-2457(2019)22-0210-002

      DOI:10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2019.22.097

      當(dāng)化學(xué)治療藥物在腫瘤治療過程中變得難以治療時(shí),通常會(huì)發(fā)現(xiàn)參與應(yīng)激調(diào)節(jié)途徑的蛋白質(zhì)被上調(diào)。這些蛋白質(zhì)其中之一就是葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78-kDa GRP78(也稱為結(jié)合蛋白,BiP)。GRP78/BiP是Hsp70伴侶蛋白家族的成員,主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)。GRP78的特征在于其在ER中的雙重作用:一方面,它作為常駐伴侶調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊和防止聚集起作用;另一方面,它通過與ER跨膜蛋白激活轉(zhuǎn)錄因子6(ATF6),肌醇需要蛋白1(IRE1)和PKR樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)的結(jié)合來調(diào)節(jié),稱為未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)途徑[1]。未折疊肽的累積使GRP78遠(yuǎn)離這三種“應(yīng)激傳感器”,從而誘導(dǎo)其活化。一旦激活,UPR可分為兩個(gè)階段:早期(促存活期)和晚期(促凋亡UPR)[2]。有趣的是,經(jīng)常觀察到UPR上游或下游的基因在幾種類型的癌癥中上調(diào),表明該途徑的慢性激活導(dǎo)致腫瘤的生長優(yōu)勢??紤]到GRP78在化學(xué)抗性發(fā)展中ER內(nèi)外發(fā)揮的作用,因此,迫切尋找抑制其促存活作用的化合物是至關(guān)重要的。

      ER作為細(xì)胞器是蛋白質(zhì)在輸出到細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞膜或細(xì)胞外基質(zhì)之前被折疊和/或修飾的場所。當(dāng)處于應(yīng)激情況,例如細(xì)胞暴露于化學(xué)物質(zhì),缺乏營養(yǎng)物質(zhì)或缺氧誘導(dǎo)蛋白質(zhì)聚集,以及ER中的錯(cuò)誤折疊。GRP78/BiP作為ER駐留分子伴侶,一方面具有調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)折疊的雙重功能,另一方面具有激活急性應(yīng)激條件下的UPR的雙重功能[3]。在正常條件下,GRP78結(jié)合并抑制三種不同的跨膜蛋白,也稱為應(yīng)激傳感器:激酶PERK,激酶/內(nèi)切核酸酶IRE1和轉(zhuǎn)錄因子ATF6。當(dāng)ER中未折疊蛋白質(zhì)積累時(shí),GRP78從這些應(yīng)激傳感器滴定,導(dǎo)致其活化。在剪接轉(zhuǎn)錄因子X-盒結(jié)合蛋白1的mRNA之前,跨膜激酶/內(nèi)切核酸酶IRE1在同二聚化和自磷酸化步驟后被激活(Xbp1)[4]。Xbp1的剪接形式誘導(dǎo)編碼蛋白質(zhì)的特定基因子集的轉(zhuǎn)錄,所述蛋白質(zhì)在ER介導(dǎo)的肽折疊中起作用。類似地,其GRP78中的轉(zhuǎn)錄因子ATF6從易位轉(zhuǎn)移到高爾基體中,在那里它被切割和激活[8]?;罨腁TF6可誘導(dǎo)分子伴侶GRP78和GRP94以及Xbp1的轉(zhuǎn)錄,表明UPR的這兩個(gè)臂之間的串?dāng)_[5]??缒ぜっ窹ERK同源二聚體化,進(jìn)行自身磷酸化并抑制真核起始因子2(eIF2a)的α亞基。結(jié)果,阻斷了新的蛋白質(zhì)合成,阻止了新的多肽在ER腔中累積。然而,延長的eIF2a磷酸化導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子ATF4的活化,ATF4是含有基本拉鏈的蛋白質(zhì)的cAMP反應(yīng)性元件結(jié)合蛋白(CREB)家族的成員[6]。ATF4誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子CHOP/GADD134,其反過來誘導(dǎo)促凋亡蛋白Bax和Bim并抑制抗凋亡蛋白Bcl-2。基于激活時(shí)間,UPR對(duì)細(xì)胞命運(yùn)具有相反的作用:在早期階段,它通過激活A(yù)TF6和IRE1分支誘導(dǎo)細(xì)胞存活并增加ER內(nèi)的重折疊活性,在稍后的時(shí)間點(diǎn)通過激活誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。

      免疫組織化學(xué)染色以及對(duì)患者材料的全基因組分析表明,GRP78在幾種對(duì)化學(xué)療法治療無效的腫瘤中過表達(dá),如神經(jīng)膠質(zhì)瘤,白血病,前列腺和乳腺癌。GRP78水平的增加,似乎是癌細(xì)胞抗化療的關(guān)鍵特征,長期上調(diào)UPR而不誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡??捎^察到GRP78定位于惡性但非良性細(xì)胞的細(xì)胞膜,表明該蛋白的ER外功能對(duì)其促存活動(dòng)至關(guān)重要。

      由于UPR經(jīng)常在難治性腫瘤中上調(diào),并且GRP78在其活化中起關(guān)鍵作用,因此,預(yù)期具有較高GRP78水平的癌癥對(duì)化學(xué)治療的反應(yīng)較弱?;谶@一觀察結(jié)果,GRP78一方面可以成為預(yù)測患者對(duì)治療反應(yīng)的良好性與否的候選生物標(biāo)志物,另一方面也是克服獲得性抗性的良好靶標(biāo)。

      【參考文獻(xiàn)】

      [1]Hendershot,L.M.,Valentine,V.A.,Lee,A.S.,et al.(1994).Localization of the gene encoding human BiP/GRP78,the endoplasmic reticulum cognate of the HSP70 family,to chromosome 9q34.Genomics 20,281-284.

      [2]Hendershot,L.M.(2004).The ER func-tion BiP is a master regulator of ER function.Mt.Sinai J.Med.71,289-297.

      [3]Ma,Y.,and Hendershot,L.M.(2004).The role of the unfolded protein response in tumour development:friend or foe? Nat.Rev.Cancer 4,966-977.

      [4]Wang,Y.,Shen,J.,Arenzana,N.,et al.(2000).Activation of ATF6 and an ATF6 DNA binding site by the endoplasmic reticulum stress response.J.Biol.Chem.275,27013-27020.

      [5]Yoshida,H.,Matsui,T.,Yamamoto,A.,et al.(2001).XBP1 mRNA is induced by ATF6 and spliced by IRE1 in response to ER stress to produce a highly active transcription factor.Cell 107,881-891.

      [6]Scheuner,D.,Song,B.,McEwen,E.,et al.(2001).Translational control is required for the unfolded pro-tein response and in vivo glucose homeostasis.Mol.Cell 7,1165-1176.

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