潘鋒
中國(guó)卒中學(xué)會(huì)第五屆學(xué)術(shù)年會(huì)暨天壇國(guó)際腦血管病會(huì)議2019(CSA & TISC 2019)日前在北京舉行,中國(guó)科學(xué)院院士、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院趙繼宗教授在致辭中介紹,《柳葉刀》雜志發(fā)表的一篇關(guān)于中國(guó)公共衛(wèi)生的研究報(bào)告數(shù)據(jù)顯示,1990年至2017年腦卒中已超過(guò)腫瘤和缺血性心臟病,成為了中國(guó)人口第一大死亡原因。國(guó)家衛(wèi)健委醫(yī)改醫(yī)管局郭燕紅監(jiān)察專員指出,以心腦血管疾病和惡性腫瘤為代表的慢性非傳染性疾病,已經(jīng)成為影響我國(guó)人民群眾健康的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,由此帶來(lái)的疾病負(fù)擔(dān)給患者及其家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān),要以疾病為中心,充分發(fā)揮多學(xué)科優(yōu)勢(shì),著力構(gòu)建腦卒中多學(xué)科診療模式。
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)委員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科李焰生教授在題為“非瓣膜病房顫(NVAF)合并卒中患者抗凝治療現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)”的主題報(bào)告中,介紹了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外NVAF合并卒中治療研究的最新進(jìn)展并指出,抗凝治療是缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)合并房顫治療的基石,目前我國(guó)卒中合并房顫患者二級(jí)預(yù)防抗凝治療率低,需采取多種措施綜合應(yīng)對(duì),提高卒中患者房顫?rùn)z出率和治療率。
診斷率低、治療率低
李焰生教授介紹說(shuō),雖然近年來(lái)多個(gè)國(guó)內(nèi)外指南都一致推薦對(duì)缺血性卒中或TIA合并房顫進(jìn)行抗凝治療,如《2014年AHA/ASA卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南》《2014年中國(guó)缺血性腦卒中/TIA二級(jí)預(yù)防指南》《2016年房顫管理指南》和《2018中國(guó)心房顫動(dòng):目前的認(rèn)識(shí)和治療建議》等,但在治療方面我國(guó)缺血性卒中合并NVAF患者出院抗凝治療率與美國(guó)存在很大差距。
QUEST研究是一項(xiàng)來(lái)自我國(guó)62家醫(yī)院的多中心前瞻性研究,入組的4782例急性缺血性卒中患者平均年齡(70±12)歲,其中499例具有明顯房顫史。研究發(fā)現(xiàn)患者抗凝藥的總使用率為20%,而在卒中后3個(gè)月抗凝藥的使用率僅為13%,卒中后12個(gè)月二級(jí)預(yù)防抗凝藥使用率下降至10%。
我國(guó)開展的另一項(xiàng)多中心研究(CNSRⅡ),共納入2012年至2013年間219個(gè)城市醫(yī)院的1198例急性缺血性卒中合并NVAF患者,排除182例有抗凝治療禁忌證和64例院內(nèi)死亡患者,結(jié)果顯示952例患者出院時(shí)僅有19.4%的患者接受維生素K拮抗劑治療,59.9%的患者接受單用抗血小板治療,20.7%的患者未接受任何抗栓治療。而美國(guó)GWTG—卒中項(xiàng)目研究2009年至2011年間,共納入12 552例房顫患者,這些患者因卒中發(fā)作而入院,入院前未曾接受過(guò)抗凝治療,其中11 039例即88%的患者出院時(shí)接受了華法林抗凝治療,表明中美間存在巨大差距。
李焰生教授說(shuō),目前我國(guó)對(duì)缺血性卒中或TIA合并NVAF的診斷率偏低,特別是陣發(fā)性NVAF和隱匿性NVAF,由此造成抗凝治療使用率也較低。
我國(guó)缺血性卒中合并房顫診斷率顯著低于歐美和其他亞裔人群。研究數(shù)據(jù)顯示,2013年加拿大缺血性卒中合并房顫診斷率為26%,2011年澳大利亞缺血性卒中合并房顫診斷率為25%,2013年美國(guó)缺血性卒中合并房顫診斷率為23%,2005年亞洲地區(qū)的日本缺血性卒中合并房顫診斷率為21%。而我國(guó)缺血性卒中合并房顫的診斷率2010年為4.8%,2013年僅為10%。2017年發(fā)表的中國(guó)急性缺血性卒中患者房顫篩查研究(CRIST研究)發(fā)現(xiàn),缺血性卒中或TIA患者合并房顫并不少見,如果進(jìn)行系統(tǒng)篩查約20%的卒中與房顫相關(guān),而延長(zhǎng)非侵入性心率監(jiān)測(cè)對(duì)增加房顫的檢出率至關(guān)重要。薈萃分析顯示,隨著心電檢測(cè)時(shí)間的延長(zhǎng),卒中患者房顫?rùn)z出率逐步升高。PER DIEM研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、開放標(biāo)簽、實(shí)用性研究,納入加拿大3家醫(yī)學(xué)中心的300例排除已知房顫或其他已知心源性因素的缺血性卒中患者?;颊唠S機(jī)分為體外心電監(jiān)測(cè)儀組和植入性心電監(jiān)測(cè)儀組,隨訪12個(gè)月,主要終點(diǎn)是確診房顫或高可能性房顫。2019ESO大會(huì)上發(fā)布的研究結(jié)果顯示,植入性心電監(jiān)測(cè)儀顯著提高缺血性卒中患者房顫?rùn)z出率。
李焰生教授介紹,多個(gè)指南或?qū)<夜沧R(shí)推薦從以下方面共同尋找房顫的相關(guān)證據(jù),以提高卒中合并房顫?rùn)z出率。一是加強(qiáng)病史和體征檢查,包括既往病史、起病經(jīng)過(guò)、臨床癥狀和心律等;二要重視心電檢查,包括12導(dǎo)聯(lián)常規(guī)心電圖,24~72小時(shí)連續(xù)心電監(jiān)護(hù),24小時(shí)Holter、7天內(nèi)重復(fù)心電圖、延長(zhǎng)的Holter或心電監(jiān)護(hù)等;三是對(duì)患者進(jìn)行房顫篩查評(píng)分、STAF或LADS評(píng)分。
此外,國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南或共識(shí)也推薦了不同的卒中患者房顫篩查策略?!?014年AHA/ASA卒中二級(jí)預(yù)防指南》建議,對(duì)于沒(méi)有其他病因的急性缺血性卒中或TIA患者,在發(fā)病6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行約30天的延長(zhǎng)的心律監(jiān)測(cè)是合理的,推薦級(jí)別為Ⅱa級(jí),證據(jù)等級(jí)C?!?014年中國(guó)缺血性卒中和TIA二級(jí)預(yù)防指南》推薦,缺血性卒中或TIA患者應(yīng)盡可能接受2小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查。對(duì)于病因不明的患者建議延長(zhǎng)心電監(jiān)測(cè)時(shí)間,以確定有無(wú)抗凝治療指征。推薦級(jí)別為Ⅱ級(jí),證據(jù)等級(jí)B。
《2014年缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作患者合并心房顫動(dòng)的篩查及抗栓治療中國(guó)專家共識(shí)》推薦,所有新發(fā)現(xiàn)缺血性卒中或TIA患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行針對(duì)房顫的病史詢問(wèn)、體檢和12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查,推薦級(jí)別為I級(jí),證據(jù)等級(jí)A;該指南同時(shí)建議盡可能開展至少24小時(shí)連續(xù)心電監(jiān)護(hù),推薦級(jí)別為I級(jí),證據(jù)等級(jí)B。對(duì)于不明原因的缺血性卒中或TIA,或疑似心源性卒中而未發(fā)現(xiàn)心源性卒中證據(jù)者,推薦24小時(shí)Holter心電監(jiān)測(cè),推薦級(jí)別為I級(jí),證據(jù)等級(jí)A。在篩查急性缺血性卒中或新發(fā)TIA合并房顫時(shí),要重視病因分析和考慮心臟病變。
14天內(nèi)啟動(dòng)抗凝治療
李焰生教授說(shuō),在正確識(shí)別了卒中合并房顫后,下一步的關(guān)鍵問(wèn)題是何時(shí)啟動(dòng)抗凝治療,已有的研究支持卒中發(fā)病14天內(nèi)啟動(dòng)抗凝治療。
2015年發(fā)表的“急性缺血性卒中合并房顫患者抗凝的啟動(dòng)時(shí)機(jī)研究”(RAF研究),共納入卒中伴房顫患者1029例,分為抗凝治療組、抗血小板組和未接受任何治療組,研究主要終點(diǎn)包括卒中、TIA、癥狀性循環(huán)栓塞、癥狀性腦出血和非腦出血的大出血。其中接受抗凝治療的患者中位年齡77歲,未接受抗凝治療的患者中位年齡83歲;接受抗凝治療的患者中位NIHSS評(píng)分為6分,未接受抗凝治療的患者中位NIHSS評(píng)分為11分。接受抗凝治療的患者小梗死占41.3%,未接受抗凝治療的患者小梗死占63%;接受抗凝治療的患者中等梗死占36.2%,未接受抗凝治療的患者中等梗死占34.6%。大梗死前循環(huán)接受抗凝治療的患者占17%,未接受抗凝治療的患者占34.2%;大梗死后循環(huán)接受抗凝治療的患者占5.6%,未接受抗凝治療的患者占6%。RAF研究結(jié)果顯示,卒中后第4天至14天啟用抗凝治療,降低卒中復(fù)發(fā)和出血事件明顯優(yōu)于其他治療。在校正了年齡、性別、梗死體積、再灌注治療、NIHSS評(píng)分等后,4天至14天重啟抗凝治療的患者,其主要終點(diǎn)事件顯著低于其他時(shí)間重啟抗凝者。
2017年發(fā)表的RAF-NOAC研究共納入1127例患者,這些患者在急性卒中后14天內(nèi)均啟動(dòng)新型口服抗凝藥物(NOAC)治療。結(jié)果顯示,急性缺血性卒中伴房顫患者2天內(nèi)啟動(dòng)NOAC治療,卒中復(fù)發(fā)和大出血發(fā)生復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為12.4%,3天至14天啟動(dòng)NOAC治療,復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為2.1%,超過(guò)14天啟動(dòng)NOAC治療,復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率為9.1%。該研究表明急性缺血性卒中后14天內(nèi)啟動(dòng)抗凝治療,可降低缺血性事件和出血性事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
此外,國(guó)內(nèi)外還開展了多項(xiàng)探索急性缺血性卒中后NOAC治療起始時(shí)間的真實(shí)世界研究,共計(jì)納入患者2187例,研究包括回顧性研究、前瞻性觀察研究、前瞻性開放標(biāo)簽單臂研究等,有的研究樣本量超過(guò)1000例。結(jié)果顯示,NOAC治療起始時(shí)間為2天至8天,90天卒中或TIA復(fù)發(fā)率為2.3%,90天癥狀性出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率0.9%,90天全因死亡率為1.5%。
李焰生教授繼續(xù)介紹,《2016 ESC房顫處理指南》建議缺血性卒中合并房顫抗凝治療的重啟時(shí)間為1天、3天、6天和12天。對(duì)于急性TIA或缺血性卒中房顫患者,CT或MRI排除顱內(nèi)出血,TIA患者應(yīng)在發(fā)病1天后重啟抗凝。輕度卒中(NIHSS評(píng)分小于8分)、中度卒中(NIHSS評(píng)分8~15分)、重度卒中(NIHSS評(píng)分16分以上)的患者,需要綜合考慮其他支持或延遲起始口服抗凝藥(OAC)的臨床因素。
支持早期起始OAC的臨床因素有:NIHSS評(píng)分小于8分,影像學(xué)顯示小面積或無(wú)腦梗死,無(wú)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),無(wú)需經(jīng)皮內(nèi)造瘺,無(wú)需頸動(dòng)脈手術(shù),無(wú)出血轉(zhuǎn)化,臨床特征穩(wěn)定,年輕患者,血壓可控,這一類患者應(yīng)在急性事件3天后重啟抗凝。支持延遲OAC的臨床因素有NIHSS評(píng)分大于8分,影像學(xué)顯示大面積或中度腦梗死,需要胃造瘺或大手術(shù),需頸動(dòng)脈手術(shù),存在出血性轉(zhuǎn)化,神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定,老年患者,血壓不可控。中度卒中在第6天使用CT或MRI評(píng)估出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn),如符合要求則應(yīng)在急性事件6天后重啟抗凝。重度卒中在第12天使用CT或MRI評(píng)估出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn),并根據(jù)情況在急性事件12天后重啟抗凝。
李焰生教授介紹,2018年卒中或顱內(nèi)出血后啟用抗凝治療研究(EHRA)結(jié)果發(fā)表,該研究的目的是探索急性缺血性卒中后抗凝治療的重新啟動(dòng)時(shí)機(jī)。研究者認(rèn)為,對(duì)于TIA應(yīng)在發(fā)生1天后考慮重新啟動(dòng)NOAC;對(duì)于持續(xù)性輕度神經(jīng)功能障礙的患者,如無(wú)臨床惡化和改善,卒中發(fā)生后3天后可考慮重新啟動(dòng)NOAC;對(duì)于持續(xù)性中度神經(jīng)功能障礙的患者,在重新啟動(dòng)NOAC的24小時(shí)內(nèi)要以CT或MRI排除出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn),在卒中發(fā)生后6天到8天可考慮重新啟動(dòng)NOAC;對(duì)于持續(xù)性重度神經(jīng)功能障礙的患者,在重新啟動(dòng)NOAC的24小時(shí)內(nèi)要以CT或MRI排除出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn),并在卒中發(fā)生后12天到14天考慮重新啟動(dòng)NOAC。此外,目前還有多個(gè)正在進(jìn)行的旨在評(píng)估NVAF患者卒中后啟動(dòng)NOAC時(shí)間的RCT研究,這些研究的特點(diǎn)是樣本量更大。如OPTIMAS研究入組樣本量3478例,研究將在2021年到2022年完成;ELAN研究樣本量達(dá)2000例,研究將在2021年10月完成,上述研究各自都有不同的設(shè)計(jì)方案,研究結(jié)果將為臨床實(shí)踐和改善患者結(jié)局提供證據(jù)支持。
選擇個(gè)體化抗凝方案
李焰生教授說(shuō),NVAF合并缺血性卒中患者呈現(xiàn)個(gè)體多樣化特征,多數(shù)患者可能同時(shí)存在多種疾病或并發(fā)癥,如腎功能不全、吞咽障礙、使用多種藥物治療等,這都將會(huì)影響到抗凝藥的使用。同時(shí)抗凝藥也需要改進(jìn),如華法林使用不方便,需要監(jiān)測(cè)血藥濃度,還會(huì)受到飲食影響,有的基層醫(yī)院不具備檢測(cè)血藥濃度條件等。而新型口服抗凝藥無(wú)需監(jiān)測(cè)血藥濃度,臨床可根據(jù)患者腎功能給出推薦劑量。
李焰生教授介紹,有研究顯示,房顫合并缺血性卒中患者中重度腎功能不全的比例為24.5%。中國(guó)國(guó)家卒中登記研究是一項(xiàng)全國(guó)性、多中心、前瞻性注冊(cè)研究,該研究共納入9154例具有血清肌酐數(shù)據(jù)的缺血性卒中患者,旨在評(píng)估在合并或未合并房顫的缺血性卒中患者中,腎功能不全與不良預(yù)后之間的相關(guān)性。研究顯示,缺血性卒中合并房顫患者同時(shí)伴有腎功能不全的比例較高,腎功能不全顯著增加了卒中復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)納入132 372例房顫患者的大型丹麥隊(duì)列研究,其中3587例患者伴非終末期慢性腎臟病(CKD),該研究旨在評(píng)估非終末期CKD對(duì)血栓及出血事件的影響,結(jié)果顯示,腎功能不全顯著增加房顫患者出血風(fēng)險(xiǎn)。因此,對(duì)于腎功能不全者要根據(jù)患者不同的肌酐清除率選擇適合的NOAC,并定期監(jiān)測(cè)腎功能和調(diào)整劑量。
李焰生教授介紹說(shuō),神經(jīng)科吞咽功能障礙患者比例較高,2015年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)卒中患者入院時(shí)約50%存在吞咽困難,3個(gè)月后仍有15%存在吞咽困難,吞咽困難在一定程度上影響到患者服藥的依從性。為提高患者服藥依從性,現(xiàn)在一些新型口服抗凝藥可以壓碎服用或與蘋果醬等混合后服用,也可用鼻飼,缺血性卒中伴房顫患者需鼻飼的比例顯著高于非房顫者。如抗凝藥利伐沙班可碾碎服用或鼻飼給藥,更合適吞咽功能障礙患者使用,服藥前將藥片壓碎與蘋果醬混合后立即口服并馬上進(jìn)食。對(duì)于需要鼻飼的患者可在確定胃管在胃內(nèi)的位置后將抗凝藥片壓碎,與50 mL水混合成混懸液并通過(guò)鼻飼管或胃飼管給藥,給藥后應(yīng)立即通過(guò)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)方式給予食物。
李焰生教授說(shuō),部分房顫合并缺血性卒中患者同時(shí)合并多種基礎(chǔ)疾病,使用多種藥物比例高。2012年發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,NVAF合并卒中患者伴腦動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的比例達(dá)29.6%,其中47.6%為單純顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄,33.8%為單純顱外動(dòng)脈狹窄,18.6%為顱內(nèi)顱外動(dòng)脈狹窄。動(dòng)脈粥樣硬化與房顫密切相關(guān),動(dòng)脈粥樣硬化性通常需要抗血小板治療,高危房顫患者需要抗凝治療,當(dāng)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病與房顫合并存在時(shí),則需要選擇更有效的抗栓治療方案。
李焰生教授最后說(shuō),抗凝治療是缺血性卒中或TIA合并房顫治療的基石,我國(guó)卒中合并房顫患者二級(jí)預(yù)防抗凝率低,需采取多種措施綜合應(yīng)對(duì),包括加強(qiáng)心電監(jiān)測(cè),提高卒中患者房顫?rùn)z出率,依據(jù)指南在卒中發(fā)病14天內(nèi)啟動(dòng)抗凝治療等,并要根據(jù)腎功能、吞咽功能及用藥簡(jiǎn)便性等,為患者選擇個(gè)體化抗凝治療。
專家簡(jiǎn)介
李焰生,教授,碩士生導(dǎo)師,現(xiàn)任上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)科主任醫(yī)師。長(zhǎng)期從事腦卒中救治和二級(jí)預(yù)防、認(rèn)知障礙與癡呆、頭痛、頭暈、抑郁焦慮障礙等臨床治療與研究。任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)委員,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)疼痛與感覺障礙??莆瘑T會(huì)副主任委員,中國(guó)卒中學(xué)會(huì)理事,中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)神經(jīng)醫(yī)學(xué)分會(huì)副會(huì)長(zhǎng),中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)卒中預(yù)防與控制專業(yè)委員會(huì)常委等。