健脾消癭湯對(duì)脾氣虧虛型橋本甲狀腺炎患者的臨床療效

陳秋野， 周 蘭， 馬燕云， 唐 紅*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海200032；2.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海200090）

橋本甲狀腺炎又稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎，近年來(lái)發(fā)病率逐年增高，以女性居多，其發(fā)生與免疫、遺傳、環(huán)境、飲食等多種因素有關(guān)［1］，近年來(lái)眾多學(xué)者認(rèn)為，Th1／Th2 細(xì)胞偏移，即平衡趨向Th1，是橋本甲狀腺炎發(fā)病原因之一，并且與甲狀腺自身抗體升高有著某種聯(lián)系［2］。該疾病起病隱匿，早期僅表現(xiàn)為甲狀腺?gòu)浡詫?duì)稱性腫大，大多數(shù)患者甲狀腺功能正常，有甲亢者不足5%，最終隨著甲狀腺組織破壞而功能減退［1］；部分甲狀腺功能正常的患者，仍會(huì)有甲狀腺結(jié)節(jié)、怕冷、乏力、水腫、記憶力減退、月經(jīng)不調(diào)等癥狀［3］，并且合并甲狀腺癌，尤其是乳頭狀甲狀腺癌的比例遠(yuǎn)高于其他類型，與甲狀腺癌可能存在一定相關(guān)性［4］；在妊娠期可導(dǎo)致流產(chǎn)、早產(chǎn)等不良結(jié)局，甚至對(duì)胎兒的智力發(fā)育存在影響［5］。

目前，橋本甲狀腺炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)主要依靠病理診斷，臨床上常以特異性抗體（TPOAb、TGAb）及B 超特征性表現(xiàn)為診斷依據(jù)［6］，而且尚無(wú)針對(duì)性病因治療，限制高碘飲食常作為基礎(chǔ)，對(duì)于甲狀腺功能正常者大多不需治療，而減退者用甲狀腺素替代治療，亢進(jìn)者用小劑量抗甲狀腺藥物短程治療，禁用I131及手術(shù)。近年來(lái)大量研究顯示，補(bǔ)硒有助于降低自身免疫性甲狀腺炎血清甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體水平［7］。

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科醫(yī)師在多年臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎以脾氣不足為本，兼有痰火互結(jié)，因而創(chuàng)立健脾消癭湯。本研究將觀察該方對(duì)脾氣虧虛型橋本甲狀腺炎患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院2017 年1 月至2018 年3 月收治的橋本甲狀腺炎者80 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組40 例。觀察組男性5 例，女性35 例，男女比1 ∶7；對(duì)照組男性4 例，女性36 例，男女比1 ∶9。觀察組年齡26 ～65 歲，平均年齡39.27 歲；對(duì)照組年齡24 ～66 歲，平均年齡38.65 歲。觀察組病程最短1 個(gè)月，最長(zhǎng)240 個(gè)月；對(duì)照組病程最短2 個(gè)月，最長(zhǎng)180 個(gè)月。2 組上述指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī) 參考2008 年版《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》。 （1）甲狀腺?gòu)浡阅[大，特別是伴有峽部腫大；（2）TPOAb／TGAb 陽(yáng)性；（3）細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查（FNAC） 發(fā)現(xiàn)彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。診斷條件為（1） ＋（2），或者（3）［8］。

1.2.2 甲狀腺腫大分度 參考人民衛(wèi)生出版社第7 版《診斷學(xué)》，共分為3 度：Ⅰ度為看不出腫大，但是可觸及者；Ⅱ度為看出腫大并能觸及，在胸鎖乳突肌內(nèi)；Ⅲ度為腫大程度超出胸鎖乳突肌的外緣［9］。

1.2.3 中醫(yī)（脾氣虧虛證） 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》［10］。主癥倦怠乏力，少氣懶言，食少納呆；次癥甲狀腺腫大，頸部不適，脫發(fā)，嗜睡，畏寒怕冷，便秘／大便溏薄，舌質(zhì)舌淡／胖，舌苔薄膩或薄白或滑，脈細(xì)而無(wú)力／沉／弦細(xì)。

證型確定條件為主癥必備，加2 項(xiàng)及2 項(xiàng)以上次癥，舌脈相符。

1.3 納入、排除、剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 符合橋本甲狀腺炎中醫(yī)（脾氣虧虛證）、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)； （2） 年齡18 ～70歲，男女不限；（3） 自愿受試，簽署知情同意書，保證能按時(shí)服藥，配合隨訪。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 不符合“1.3.1” 項(xiàng)下納入標(biāo)準(zhǔn)；（2） 妊娠或哺乳期婦女； （3） 已被納入其他臨床藥物研究； （4） 甲狀腺腫大程度嚴(yán)重，鄰近組織、器官受壓迫； （5） 甲狀腺癌確診或甲狀腺癌術(shù)后； （6） 橋本處于甲亢狀態(tài)者； （7） 伴發(fā)嚴(yán)重疾?。癫　?/p>

1.3.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1） 已入組病例符合“1.3.2” 排除標(biāo)準(zhǔn)，或不符合“1.2” 項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)或“1.3.1” 項(xiàng)下納入標(biāo)準(zhǔn)； （2） 不按要求服藥； （3） 臨床試驗(yàn)期間出現(xiàn)了嚴(yán)重的疾病或并發(fā)癥，無(wú)法繼續(xù)進(jìn)行研究。

1.4 給藥 觀察組給予健脾消癭湯（生芪15 g、炒白術(shù)15 g、黨參12 g、云茯苓12 g、莪術(shù)9 g、白芥子9 g、牛蒡子15 g、夏枯草12 g、蛇舌草15 g、地錦草15 g、制香附9 g、仙靈脾9 g、靈芝15 g、甘草6 g），中藥飲片由上?？禈蛑兴庯嬈咎峁┎⒓逯?，1 劑煎煮為2 包， 每包含藥量200 mL，每天1 劑，早晚各1 包，餐后溫服；對(duì)照組給予硒酵母［劑量0.143 g（相當(dāng)于硒100 μg），蕪湖華信生物藥業(yè)有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20052532］，每天2 次，每次2 粒，早晚餐后服用］，2 組均用藥12 周。患者均囑適碘飲食，避免勞累過(guò)度，保持情緒穩(wěn)定；對(duì)于甲狀腺機(jī)能減退者，入組前給予優(yōu)甲樂(lè)補(bǔ)充治療以維持甲狀腺功能在正常范圍內(nèi)，并穩(wěn)定在2 個(gè)月以上。

1.5 療效評(píng)價(jià)［10］顯效，中醫(yī)療效符合顯效標(biāo)準(zhǔn)，理化指標(biāo)改善程度≥30%，或者指標(biāo)恢復(fù)正常；有效，中醫(yī)療效符合有效標(biāo)準(zhǔn)，理化指標(biāo)改善程度≥10%，但＜30%；無(wú)效，中醫(yī)療效符合無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)，理化指標(biāo)改善程度＜10%，或指標(biāo)升高。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) （1） 甲狀腺抗體，包括TGAb、TPOAb，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)（AIA360 型化學(xué)發(fā)光儀）； （2） 免疫因子，包括IL-4、IFN-γ、IL-4／IFN-γ，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)（Tecan 酶標(biāo)儀）；（3） 甲狀腺?gòu)椥?，采用剪切波彈性成像技術(shù)檢測(cè) （SuperSonic Imagine AixPlorer 型超聲儀，L4-15 線陣探頭，探頭頻率4～15 MHz），囑受試者仰臥位，頸部暴露，常規(guī)檢查甲狀腺兩側(cè)葉及甲狀腺峽部大小、形態(tài)，有無(wú)結(jié)節(jié)，甲狀腺組織回聲、血流情況，再囑受試者屏氣，啟用剪切波彈性成像模式，選擇合適區(qū)域測(cè)量該部分甲狀腺組織的楊氏模量值［11］；（4） 主要臨床癥狀體征評(píng)分，即中醫(yī)證候積分量表。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS 21.0 軟件進(jìn)行處理，秩和檢驗(yàn)用于等級(jí)資料、率資料、構(gòu)成比，以及不符從正態(tài)分布、方差齊性的計(jì)量資料；t 檢驗(yàn)用于符從正態(tài)性、方差齊性的計(jì)量資料。統(tǒng)計(jì)描述上，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（） 描述，否則用中位數(shù)（四分位間距），即 ［M （QR） ］ 描述。P＜0.05 則表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 甲狀腺抗體 表1 顯示， 治療后觀察組TGAb、TPOAb 水平顯著降低（P＜0.05），而對(duì)照組無(wú)顯著變化（P＞0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組TGAb、TPOAb 水平顯著降低（P＜0.05）。

表1 2 組甲狀腺抗體比較［M（QR），n＝40］Tab.1 Comparison of thyroid antibodies between the two groups［M（QR），n＝40］

2.2 免疫因子 表2 顯示，治療后2 組IL-4 無(wú)顯著升高（P ＞0.05）；觀察組IFN-γ 水平顯著降低（P＜0.05），而對(duì)照組無(wú)明顯變化（P＞0.05）；觀察組IL-4／IFN-γ 顯著升高（P ＜0.05），而對(duì)照組無(wú)明顯變化（P ＞0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組IFN-γ 顯著降低（P＜0.05），IL-4／IFN-γ 顯著升高（P＜0.05）。

表2 2 組免疫因子比較［M（QR），n＝40］Tab.2 Comparison of immune factors between the two groups［M（QR），n＝40］

2.3 楊氏模量值 表3 顯示，治療后觀察組楊氏模量值顯著降低（P＜0.05），而對(duì)照組無(wú)明顯變化（P＞0.05）；觀察組楊氏模量值顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表3 2 組楊氏模量值比較［M（QR），n＝40］Tab.3 Comparison of Young’ s modulus values between the two groups［M（QR），n＝40］

2.4 中醫(yī)證候評(píng)分 表4 顯示，治療后2 組中醫(yī)證候評(píng)分顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05）。

表4 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groupsn＝40）

表4 2 組中醫(yī)證候評(píng)分比較，n＝40）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groupsn＝40）

注：與同組治療前比較，*P ＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05

組別 治療前中醫(yī)證候評(píng)分治療后觀察組 19.85±0.781 9.000±0.531*＃對(duì)照組 19.45±0.721 13.83±0.599*

2.5 臨床療效 表5 顯示，觀察組總有效率90%，顯著高于對(duì)照組的42.5% （P＜0.01）。

表5 2 組臨床療效比較（n＝40）Tab.5 Comparison of clinical efficacy between the two groups（n＝40）

3 討論

甲狀腺組織中存在多種相關(guān)抗體，而橋本甲狀腺炎的特征性抗體是TPOAb 和TGAb，其中后者與Tg 結(jié)合后可激活NK 細(xì)胞，攻擊甲狀腺細(xì)胞；兩者結(jié)合后，使得酶活性處于一直被抑制的狀態(tài)，影響甲狀腺激素合成，最終導(dǎo)致甲狀腺功能受影響，平龍玉等［12］發(fā)現(xiàn)，在其他甲狀腺疾病中也可檢測(cè)到這2 種抗體呈陽(yáng)性，其中自身免疫性甲狀腺疾病檢出率明顯高于非自身免疫性甲狀腺疾病。Th 細(xì)胞又稱輔助淋巴細(xì)胞，能分泌多種細(xì)胞因子，主要分為Th1 型、Th2 型，前者主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β 等，參與細(xì)胞毒性和炎癥反應(yīng)；后者主要分泌IL-4、IL-6 等，起到輔助B 淋巴細(xì)胞的作用，參與機(jī)體體液免疫，總體而言，對(duì)于自身免疫性疾病，前者起誘發(fā)作用，后者則起到阻止作用。近年來(lái)大量學(xué)者認(rèn)為，橋本甲狀腺炎發(fā)病與Th1／Th2平衡偏移密切相關(guān)，以偏向Th1 為主，可引起甲狀腺濾泡細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，從而破壞甲狀腺組織，促進(jìn)疾病發(fā)生發(fā)展，而Th2 則對(duì)其進(jìn)展能起保護(hù)作用［13］。

硒是一種重要的微量元素，具有抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫的作用，還可清除自由基，使IFN-γ誘導(dǎo)的HLA-Ⅱ類抗原表達(dá)下調(diào)，從而起到延緩、抑制橋本甲狀腺炎發(fā)生的作用，其缺乏可導(dǎo)致CD8＋T 細(xì)胞比例降低，使得輔助性T 細(xì)胞作用加強(qiáng)，抗甲狀腺抗體分泌增加，進(jìn)而加重甲狀腺組織破壞［14］。大量研究表明，硒可降低HT 相關(guān)抗體水平，臨床上也常將補(bǔ)硒作為輔助治療［15］，故本研究選擇硒酵母作為對(duì)照組藥物。

橋本甲狀腺炎屬中醫(yī)“癭病” 范疇，歷代醫(yī)家在病名、病因病機(jī)等方面均有深入探析，以行氣、化痰、活血為治療總則；現(xiàn)代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)論述，對(duì)其認(rèn)識(shí)有了進(jìn)一步更新，認(rèn)為它為自身免疫性疾病，后天誘而發(fā)病，故創(chuàng)造性地提出了“伏邪致病” 的觀點(diǎn)［16］。上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院唐紅主任醫(yī)師在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎患者脾氣虧虛者多見(jiàn)，即使甲狀腺功能正常，也常表現(xiàn)出乏力、少氣、納差等脾氣不足的癥狀，故認(rèn)為本病以脾氣虧虛為本，氣滯、痰濕、瘀血貫穿其中。

健脾消癭湯是唐紅主任醫(yī)師根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)方，對(duì)于脾氣虧虛型患者尤為適宜。該方以黃芪為君，臣以黨參、白術(shù)健脾益氣，佐以茯苓、甘草取四君之意；莪術(shù)化瘀散結(jié)，行氣破血，香附行氣開(kāi)郁，兩者合用，氣行血順；靈芝補(bǔ)氣養(yǎng)血，使氣血條達(dá)；夏枯草清熱解毒，散結(jié)消腫；白芥子消痰散結(jié)；地錦草、蛇舌草清解郁熱；仙靈脾溫補(bǔ)腎陽(yáng)，腎陽(yáng)充沛，溫煦脾胃，全方共奏健脾益氣、清熱散結(jié)之功效。

本研究結(jié)果證實(shí)，健脾消癭湯可有效降低橋本甲狀腺炎2 個(gè)主要的相關(guān)抗體滴度——TPOAb、TGAb，同時(shí)可明顯改善患者臨床癥狀，療效均明顯優(yōu)于對(duì)照組，其機(jī)制可能是糾正機(jī)體失衡免疫調(diào)控，減輕甲狀腺自身免疫炎癥反應(yīng)，從而改善患者甲狀腺?gòu)椥裕_(dá)到阻止病情發(fā)展的目的。