郭靜 郭靖 陳賀

[摘要] 目的 探討羥苯磺酸鈣聯(lián)合降糖藥治療糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障的臨床效果。 方法 選取2016年1月～2018年5月遼寧省營口市中心醫(yī)院收治的糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障患者86例（118眼），按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組（43例，60眼）和觀察組（43例，58眼）。對照組給予常規(guī)降糖藥治療，觀察組在常規(guī)降糖藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療。治療3個月后，比較兩組臨床療效及用藥不良反應(yīng)，觀察兩組治療前后裸眼視力情況，檢測并比較兩組血糖指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）水平變化。 結(jié)果 觀察組臨床療效的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組治療后裸眼視力均較治療前升高，且觀察組高于對照組（P < 0.05）。兩組治療后空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG）及糖化血紅蛋白（HbA1c）水平均較治療前降低（P < 0.05）。兩組治療后紅細(xì)胞變形指數(shù)、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞比容及血清VEGF、HIF-1α水平均較治療前降低（P < 0.05），且觀察組上述指標(biāo)均低于對照組（P < 0.05）。兩組治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 常規(guī)降糖藥聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障患者效果顯著，可有效控制血糖，改善視力，且用藥安全。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變;白內(nèi)障;羥苯磺酸鈣;血糖;血液流變學(xué)

[中圖分類號] R779.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）09（b）-0152-05

Clinical effect of Calcium Dobesilate combined with hypoglycemic agents in the treatment of diabetic retinopathy with cataract

GUO Jing1? ?GUO Jing2? ?CHEN He2

1.Ophthalmology Department， Yingkou Central Hospital， Liaoning Province， Yingkou? ?115002， China; 2.Endocrine Department， Yingkou Central Hospital， Liaoning Province， Yingkou? ?115002， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of Calcium Dobesilate combined with hypoglycemic agents in the treatment of diabetic retinopathy with cataract. Methods A total of 86 diabetic retinopathy patients （118 eyes） with cataract admitted to Yingkou Central Hospital of Liaoning Province from January 2016 to May 2018 were selected and divided into the control group （43 cases， 60 eyes） and the observation group （43 cases， 58 eyes） according to random number table method. The control group was treated with routine hypoglycemic agents， while the observation group was treated with Calcium Dobesilate on the basis of routine hypoglycemic agents. After 3 months of treatment， the clinical efficacy and adverse drug reactions of the two groups were compared. The naked vision of the two groups before and after treatment was observed， and the blood glucose indexes， hemorheology indexes， the levels of vascular endothelial growth factor （VEGF） and hypoxia-inducible factor （HIF-1α） were detected and compared in the two groups. Results The total effective rate of the clinical efficacy of the observation group was higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the naked vision of both groups was increased compared with that before treatment， and the observation group was higher than the control group （P < 0.05）. After treatment， the levels of fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial blood glucose （2hPBG） and glycosylated hemoglobin （HbA1c） in the two groups were reduced compared with those before treatment （P < 0.05）. After treatment， erythrocyte deformation index， plasma viscosity， erythrocyte aggregation index， hematocritm， serum VEGF and HIF-1α levels in both groups were reduced compared with those before treatment （P < 0.05）， and the above indexes in the observation group were lower than those in the control group （P < 0.05）. No adverse reactions were found during treatment in the two groups. Conclusion The combination of routine hypoglycemic agents and Calcium Dobesilate in the treatment of diabetic retinopathy with cataract has a significant effect， which can effectively control blood glucose and improve vision， and medication is safety.

[Key words] Diabetic retinopathy; Cataract; Calcium Dobesilate; Blood glucose; Hemorheology

糖尿病視網(wǎng)膜病變是糖尿病最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，因糖代謝障礙，機(jī)體血糖含量異常上升，導(dǎo)致晶狀體葡萄糖含量過高，多余的葡萄糖被機(jī)體轉(zhuǎn)化成山梨醇，長期聚積于晶狀體內(nèi)，使得晶狀體發(fā)生病變，繼而誘發(fā)白內(nèi)障[1]。臨床治療白內(nèi)障以手術(shù)為主，但對于糖尿病視網(wǎng)膜病變合并白內(nèi)障患者而言，大部分患者常合并基礎(chǔ)疾病，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，故臨床主張對其進(jìn)行早期防治。有研究顯示[2-3]，視網(wǎng)膜新生血管的生成是糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障的主要病理改變，會造成眼底微循環(huán)障礙，甚至致盲。羥苯磺酸鈣是常用于治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物，屬于一種微循環(huán)保護(hù)劑，通過改善毛細(xì)血管壁的通透性和柔韌性，改善眼底血管微循環(huán)，進(jìn)而可緩解病情的進(jìn)展?；诖?，遼寧省營口市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）對43例（58眼）糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障患者在常規(guī)降糖藥基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療，取得一定效果?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2018年5月我院收治的86例（118眼）糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)用眼科學(xué)》[4]，根據(jù)臨床癥狀、視力情況及眼部檢查情況進(jìn)行白內(nèi)障分期。初發(fā)期：視力正常，晶狀體周圍皮質(zhì)混濁，發(fā)展到瞳孔區(qū)時，視力有所下降，觀察物體會出現(xiàn)黑影;未成熟期：視力檢查較正常值明顯下降，前房變淺，大部分晶狀體皮質(zhì)變混濁，斜照法檢查可見有虹膜投影;成熟期：前房深度恢復(fù)正常，視力指數(shù)1 m以下，斜照法檢查未見虹膜投影;過熟期：晶狀體皮質(zhì)液化外溢、出現(xiàn)鈣化，前房加深，虹膜有震顫。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用眼科學(xué)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn);檢查可見視力下降、晶狀體出現(xiàn)混濁;所選患者均規(guī)律用藥并定期進(jìn)行血糖檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并糖尿病腎病者;繼發(fā)嚴(yán)重感染者;兩眼白內(nèi)障分期不一致者。按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組43例（60眼），觀察組43例（58眼），兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。所選患者均簽署知情同意書，且經(jīng)我醫(yī)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組給予常規(guī)降糖藥治療，服用二甲雙胍片（上海中華藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：170215，規(guī)格0.25 g）0.5 g/次，每天2次，同時服用阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號：170422，規(guī)格50 mg）50 mg/次，每天3次。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上服用羥苯磺酸鈣膠囊（北京京豐制藥集團(tuán)有限公司，生產(chǎn)批號：170320，規(guī)格0.5 g×10?！?板）0.5 g/次，每天3次。兩組均連續(xù)治療12個月。

1.3 觀察指標(biāo)

①觀察兩組裸眼視力改善情況，治療前后要求患者進(jìn)行視力表檢查，被檢者的眼睛要與視力表1.0的一行平行，且被檢者距離視力表5 m。②觀察兩組治療前后血糖指標(biāo)變化。選用貝克曼庫爾特AU680全自動生化分析儀，監(jiān)測兩組空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2hPBG），選用江蘇奧迪康A(chǔ)C6000全自動糖化血紅蛋白分析儀，監(jiān)測兩組糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。③觀察兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)，分別于治療前后空腹抽取靜脈血3 mL，選用YW-100超聲多普勒血流檢測儀（上海力勤生物科技有限公司）檢測兩組紅細(xì)胞變形指數(shù)、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞比容。④觀察兩組治療前后血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factor，HIF-1α）水平變化。分別于治療前后空腹抽取患者靜脈血3～4 mL，3000 r/min離心10 min后（離心半徑設(shè)為10 cm），取血液上清液送檢。采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測兩組VEGF、HIF-1α濃度變化。⑤觀察兩組臨床療效及用藥期間胃部不適、惡心、食欲下降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判定參照《實(shí)用眼科學(xué)》[4]。顯效：患者視力提高2行及以上，血糖水平恢復(fù)正常;有效：患者視力提高1行，血糖水平基本恢復(fù)正常;無效：治療后患者視力及血糖均未得到有效控制，總有效=顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

表2? ?兩組臨床療效比較[眼（%）]

2.2 兩組治療前后裸眼視力情況比較

治療前觀察組裸眼視力為（0.57±0.24），對照組為（0.58±0.25），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 0.222，P = 0.825）;治療后觀察組裸眼視力為（0.78±0.06），明顯高于對照組（0.69±0.15），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t = 4.252，P = 0.000），且治療后對照組和觀察組裸眼視力均較治療前升高（t = 2.924、6.465、P = 0.004， 0.000）。

2.3 兩組治療前后FBG、2hPBG及HbA1c水平比較

兩組治療后FBG、2hPBG及HbA1c水平均較治療前降低（P < 0.05），但兩組治療前后組間上述水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組紅細(xì)胞變形指數(shù)、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、血細(xì)胞比容比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組上述指標(biāo)均較治療前明顯降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后血清HIF-1α、VEGF水平比較

治療前，兩組血清HIF-1α、VEGF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療后兩組上述指標(biāo)均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）。見表5。

表5? ?兩組治療前后血清HIF-1α、VEGF水平比較（mmol/L，x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05。HIF-1α：缺氧誘導(dǎo)因子;VEGF：血管內(nèi)皮生長因子

2.6 兩組不良反應(yīng)比較

兩組用藥期間均未見胃部不適、惡心、食欲下降等不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示[5-6]，1型、2型糖尿病合并白內(nèi)障的發(fā)病率分別為7.5%、15.5%，且隨著糖尿病病程時間的延長，糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障的發(fā)生率會逐漸升高。該病屬于不可逆性病變，隨著病情進(jìn)展，視力明顯下降，并易致盲。近年，有研究表明[7-8]，糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障的病理機(jī)制是由于機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)下，視網(wǎng)膜周細(xì)胞發(fā)生丟失，促進(jìn)新生血管生成，導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性降低及眼底微循環(huán)障礙，使血液黏度增高，視網(wǎng)膜發(fā)生缺血、缺氧所致。因此，臨床認(rèn)為治療本病首先應(yīng)進(jìn)行血糖控制。但由于糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障患者的特殊性，單純進(jìn)行血糖控制并不能有效控制其病情進(jìn)展，需聯(lián)合其他藥物治療。羥苯磺酸鈣是臨床常見的血管保護(hù)劑，通過調(diào)節(jié)毛細(xì)血管壁的通透性、降低血液黏度、減少血小板聚集、改善眼底微循環(huán)，可起到防治視網(wǎng)膜病變的作用[9-11]。本研究通過在使用降糖藥物治療的基礎(chǔ)上復(fù)合羥苯磺酸鈣，觀察聯(lián)合用藥的療效，為臨床治療提供參考。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比較，觀察組治療總有效率較高，且裸眼視力改善更加明顯，提示在常規(guī)降糖藥基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療臨床效果更明顯，可協(xié)同發(fā)揮視力改善及緩解糖尿病病情的雙重作用。其原因在于羥苯磺酸鈣藥物能改善微血管通透性，減少血管內(nèi)膜損傷，改善基底膜膠原的生物合成，進(jìn)而阻止毛細(xì)血管基底膜的增厚;同時該藥物能促進(jìn)細(xì)靜脈、細(xì)動脈血管口徑增大，加快血流速度，有利于改善微循環(huán)，這與吳雪梅等[12]報(bào)道結(jié)果基本相似。兩組治療后FBG、2hPBG及HbA1c水平較治療前均降低，但兩組治療前后組間比較無較大區(qū)別，提示口服降糖藥物后，兩組患者機(jī)體血糖水平得到了明顯控制，而羥苯磺酸鈣對血糖的影響甚微。本研究另一項(xiàng)血液流變學(xué)指標(biāo)檢測顯示，兩組治療后血漿黏度、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P < 0.05）?？赡苁且?yàn)?，羥苯磺酸鈣可激活纖維蛋白酶的活性，提高機(jī)體內(nèi)血纖維蛋白的溶解能力，降低紅細(xì)胞的高聚性及血液黏稠性，減少血小板聚集并抑制多種聚集因子引起的聚集反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障患者眼部癥狀改善。

VEGF被公認(rèn)為是調(diào)節(jié)新生血管生成的重要因子，可促進(jìn)血管新生。近年已有研究證實(shí)[13-14]，糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障患者血清VEGF水平明顯升高，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。HIF-1α作為一種異源二聚體，在缺氧條件下可穩(wěn)定表達(dá)，同時HIF-1α進(jìn)入細(xì)胞核后，可作用于相關(guān)位點(diǎn)發(fā)生生物反應(yīng)，促進(jìn)VEGF表達(dá)[15]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清VEGF、HIF-1α水平較治療前均降低，但觀察組治療后上述水平優(yōu)于對照組。可見采取降糖藥聯(lián)合羥苯磺酸鈣方案，能降低VEGF、HIF-1α水平?？赡茉蛟谟诹u苯磺酸鈣通過改善眼底微循環(huán)障礙，使得眼部缺氧缺血狀態(tài)改善，降低了HIF-1α的表達(dá)，調(diào)控了VEGF的表達(dá)，從而抑制血管增生[16-19]。本研究中兩組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，可見使用羥苯磺酸鈣藥物安全、有效。近年，有研究發(fā)現(xiàn)[20-21]，羥苯磺酸鈣通過發(fā)揮抗氧化、抗炎作用，可防治糖尿病視網(wǎng)膜病變。針對這一觀點(diǎn)，由于本研究時間有限，今后還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，糖尿病視網(wǎng)膜病變伴白內(nèi)障的發(fā)病率較高，在常規(guī)降糖藥基礎(chǔ)上聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療效果顯著，可有效控制患者血糖，改善患者視力，且用藥安全，具有良好的推廣價值。

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（收稿日期：2019-05-20? 本文編輯：張瑜杰）