杜楠楠 汪引芳 張鵬

[摘要] 長久以來，心血管疾病威脅著人類的生命健康，而心肌梗死是致死率最高的疾病之一，心肌梗死后心肌損傷、凋亡很大程度上影響著患者的生活質(zhì)量。心肌細(xì)胞再生是解決該問題的關(guān)鍵。本文圍繞心肌細(xì)胞和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的生理特性，闡述了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞定向分化中相關(guān)的信號通路及分子機(jī)制，總結(jié)了中藥在誘導(dǎo)分化中的調(diào)控機(jī)制和作用特點(diǎn)，以期為中藥防治心血管疾病提供參考。

[關(guān)鍵詞] 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞;心肌細(xì)胞;中藥;誘導(dǎo)分化

[中圖分類號] R285? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）08（b）-0030-04

[Abstract] For a long time， cardiovascular diseases have threatened human life and health， and myocardial infarction is one of the most lethal diseases. Myocardial injury and apoptosis after myocardial infarction largely affect the quality of life of patients. Cardiomyocyte regeneration is the key to solve this problem. Based on the physiological characteristics of cardiomyocytes and bone marrow mesenchymal stem cells， this paper elaborates the signaling pathways and molecular mechanisms related to the directional differentiation of bone marrow mesenchymal stem cells into cardiomyocytes， and summarizes the regulatory mechanism and functional characteristics of traditional Chinese medicine in inducing differentiation， in order to provide reference for the prevention and treatment of cardiovascular diseases by traditional Chinese medicine.

[Key words] Bone mesenchymal stem cells; Myocardial cells; Chinese medicine; Induced differentiation

近年來，隨著人們生活方式的改變，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率逐年上升，但至今缺乏有效的預(yù)防措施及治療手段。由于心肌細(xì)胞（myocardial cells，CM）為終末分化細(xì)胞，具有不可再生性，現(xiàn)有療法并不能從根本上解決壞死心肌修復(fù)的問題。干細(xì)胞是一類具有長期增殖、自我更新和分化潛能的細(xì)胞，為細(xì)胞生物工程治療相關(guān)疾病提供了新的思路。目前，干細(xì)胞移植成為治療多種心血管疾病的替代療法[1-2]。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）是干細(xì)胞家族的重要成員，MSC最初在骨髓中被發(fā)現(xiàn)，稱為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（bone mesenchymal stem cells，BMSCs）。因其具備多向分化潛能、支持造血和促進(jìn)干細(xì)胞植入、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點(diǎn)而日益受到人們的關(guān)注。

1 BMSCs和CM的生物學(xué)特性

BMSCs是具有多向分化潛能的成體干細(xì)胞，即使連續(xù)培養(yǎng)，也不會喪失其正常的核型及端粒酶活性。因其取材方便、擴(kuò)增能力強(qiáng)、易于體外培養(yǎng)等優(yōu)點(diǎn)，成為治療心臟疾患的重要選擇。CM又稱心肌纖維，具有興奮收縮的能力。根據(jù)它們的組織學(xué)特點(diǎn)和功能差異，粗略地將其分為兩大類型，一類是普通的CM，執(zhí)行收縮功能;另一類是特殊分化的CM，組成心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)。BMSCs在一定條件下能誘導(dǎo)分化為CM及其他一些組織細(xì)胞?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對BMSCs誘導(dǎo)分化為CM進(jìn)行了大量研究并取得了一定的進(jìn)展，較常用的誘導(dǎo)劑為5-氮胞苷（5-aza）[3-5]、堿性成纖維細(xì)胞生長因子[6-7]及催產(chǎn)素等[8]，但實(shí)際應(yīng)用卻因誘導(dǎo)分化水平低、移植后存活率低、細(xì)胞毒性大等因素受到限制。

2 BMSC向CM誘導(dǎo)分化的相關(guān)信號通路

在BMSCs向CM誘導(dǎo)分化的過程中，一些信號通路發(fā)揮著重要的作用。①骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號通路。心臟發(fā)育過程中，BMP信號通路起著非常關(guān)鍵的作用，其能夠促進(jìn)細(xì)胞擴(kuò)散、遷移和旁分泌，保護(hù)細(xì)胞在缺氧條件下存活。既往研究[9]發(fā)現(xiàn)，BMSCs經(jīng)BMP-2誘導(dǎo)4周后，分化的心肌細(xì)胞存活數(shù)量明顯增多。亦有研究[10]表明，BMSCs經(jīng)BMP-2誘導(dǎo)可向類心肌細(xì)胞分化，對急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）再灌注損傷有一定治療作用。②Wnt信號通路。Wnt信號通路是干細(xì)胞自我更新，分化和發(fā)育的重要信號通路。在小鼠BMSCs中過表達(dá)miR1-2可以通過激活Wnt/β-catenin信號通路中的Wnt11、JNK、β-catenin和TCF的表達(dá)，促進(jìn)Nkx2.5、cTnI、GATA4等心臟特異性基因表達(dá)，誘導(dǎo)BMSCs向CM分化[11]。5-aza誘導(dǎo)大鼠BMSCs中心肌特異性蛋白心肌肌鈣蛋白（cTnT）表達(dá)的同時(shí)，瞬時(shí)受體通道超家族的成員VR1（vanilloid receptor 1）的表達(dá)也增高，這些反應(yīng)與5-aza上調(diào)Wnt/β-catenin信號通路有關(guān)[12]。③成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）信號通路。研究[6]表明，堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）和氫化可的松聯(lián)合應(yīng)用可刺激人胸骨BMSCs向CM分化，且誘導(dǎo)效率高于5-aza。FGF2還可協(xié)同5-aza誘導(dǎo)BMSCs向CM分化，表現(xiàn)為細(xì)胞中Mef2A、Mef2D和基因轉(zhuǎn)錄增加，細(xì)胞質(zhì)中游離Ca2+濃度升高，促進(jìn)早期CM前體的形成，為心肌成形術(shù)提供了可能[13]。④Notch信號通路。Notch信號通路是胚胎發(fā)生和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的普遍調(diào)控因子。Jagged1為Notch1配體，有報(bào)道[14]稱，外源性的Jagged1激活Notch1信號通路，促進(jìn)BMSCs的多譜系分化，推動了向心臟譜系分化的趨勢。采用5-aza體外誘導(dǎo)hBMSCs向CM分化，Notch1、GATA結(jié)合蛋白-4和Nkx2.5表達(dá)上調(diào)，提示Notch1信號通路的過表達(dá)可能是hBMSCs向CM分化的潛在機(jī)制[15]。還有報(bào)道[16]在用5-aza體外誘導(dǎo)豬BMSCs向CM分化的過程中，發(fā)現(xiàn)Notch4表達(dá)下調(diào)。

3 中藥單體以及單體間聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)BMSCs向CM分化研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[17]表明，有些中藥具有預(yù)防心肌缺血再灌注損傷和改善心肌缺血的作用。隨著中藥提純技術(shù)的提高以及血清藥理學(xué)的不斷發(fā)展，某些單味中藥或中藥提取物能有效誘導(dǎo)干細(xì)胞定向分化為CM，且無明顯毒副作用，這為應(yīng)用中醫(yī)藥作為CM誘導(dǎo)劑奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[18]。

3.1 丹參（Salvia）

丹參主要化學(xué)成分包括以丹酚酸B（salvianolic acid B，Sal B）為代表的水溶性酚酸類化合物和以丹參酮ⅡA（tanshinone type ⅡA，Tan ⅡA）為代表的脂溶性菲醌類化合物[19]。轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）是干細(xì)胞分化為CM的關(guān)鍵信號因子，TGF-β1和Sal B體外聯(lián)合運(yùn)用，可顯著促進(jìn)BMSCs中GATA4和NKx2.5的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，促進(jìn)BMSCs向CM分化[20]。而Sal-B與BMP-2聯(lián)合應(yīng)用也能顯著促進(jìn)BMSCs中心肌特異性標(biāo)志物的表達(dá)，提示BMP-2聯(lián)合Sal-B促進(jìn)了BMSCs的心肌分化[21]。而在體大鼠心肌梗死模型中，在心肌梗死區(qū)周圍進(jìn)行多點(diǎn)MSC移植并與丹紅注射液聯(lián)合用藥，可促進(jìn)CXC趨化因子受體4（CXCR4）在MSC中的表達(dá)，提高心肌基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的表達(dá)，并可抑制AMD3100（SDF1/CXCR4拮抗劑）的抑制作用，提示丹紅注射液通過調(diào)節(jié)SDF1/CXCR4信號通路，提高了CM中MSCs的存活數(shù)量[22]。

3.2 黃芪及黃芪甲苷（AST）

黃芪顆粒能顯著增加AMI大鼠骨髓中CD54、CD106、CD105、CD117陽性細(xì)胞百分?jǐn)?shù)，并增加血液及骨髓中干細(xì)胞因子（SCF）的表達(dá)水平，表明黃芪能有效動員BMSCs[23]。體外實(shí)驗(yàn)[24]發(fā)現(xiàn)，AST和Tan ⅡA兩者聯(lián)合誘導(dǎo)的BMSCs均可見cTnT、Cx43陽性表達(dá)，提示二者聯(lián)合可以誘導(dǎo)BMSCs向CM分化，且聯(lián)合作用高于單一成分。而AST聯(lián)合5-aza誘導(dǎo)MSCs向心肌樣細(xì)胞分化，其誘導(dǎo)分化效率顯著高于5-aza單獨(dú)用藥。表現(xiàn)為MSCs高效表達(dá)cTnT、特異性蛋白結(jié)蛋白Desmin及Cx-43，而且誘導(dǎo)后細(xì)胞與正常CM不僅形似，反應(yīng)心臟功能的心鈉素（ANP）和環(huán)磷酸腺苷（cAMP）mRNA表達(dá)水平也顯著升高[25]。

3.3 人參皂苷（GS）

人參皂苷Rh2能劑量依賴性促進(jìn)BMSCs增殖，可能通過增加DNA合成和促進(jìn)有絲分裂的機(jī)制增強(qiáng)催產(chǎn)素誘導(dǎo)BMSCs向CM分化[26]。汪朝暉等[27]采用GS誘導(dǎo)大鼠BMSCs，結(jié)果顯示誘導(dǎo)后的CM中心肌Desmin、cTnT和肌球蛋白重鏈（MHC）表達(dá)均為陽性，且陽性細(xì)胞呈梭形和成纖維細(xì)胞樣形態(tài)，提示GS在體外能誘導(dǎo)BMSCs分化成心肌樣細(xì)胞。有研究[28]表明，預(yù)先給予人參皂苷Rh3注射可對大鼠心肌缺血再灌注心肌損傷起到很好的保護(hù)作用，這也可能與其能夠減少心肌細(xì)胞中氧自由基、上調(diào)心肌細(xì)胞抗凋亡蛋白Bcl-2以及抑制促凋亡蛋白Bax表達(dá)有關(guān)。

3.4 三七皂苷

既往研究[29]發(fā)現(xiàn)，三七皂苷可顯著誘導(dǎo)小型家豬BMSCs中cTnT和β-MHC的表達(dá)，提示BMSCs在三七皂苷的定向誘導(dǎo)下可分化為心肌樣細(xì)胞。楊忠奇等[30]通過對中藥進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)三七總皂苷也能在體外成功誘導(dǎo)BMSCs分化為CM，且與經(jīng)典的心肌細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑5-aza比較，兩者轉(zhuǎn)化率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3.5 淫羊藿苷（ICA）

淫羊藿是傳統(tǒng)的補(bǔ)陽藥，除了補(bǔ)腎壯陽、強(qiáng)勁健骨之外，隨著現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展，其越來越多的新藥理功能被發(fā)現(xiàn)。研究[31]發(fā)現(xiàn)，把ICA誘導(dǎo)后的BMSCs通過尾靜脈注射輸入到心梗大鼠體內(nèi)，能促進(jìn)BMSCs增殖，還能促進(jìn)BMSCs中α-MHC、β-MHC mRNA的表達(dá)，提高心肌Desmin、cTnT、VEGF和BFGF的基因表達(dá)，使受損的心肌被修復(fù)。在ICA誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞分化的研究中發(fā)現(xiàn)，由ICA誘導(dǎo)后的早期分化細(xì)胞已經(jīng)有心肌特異性結(jié)構(gòu)蛋白的合成，提示ICA可誘導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞向心肌樣細(xì)胞方向分化[32]。亦有實(shí)驗(yàn)[33]證明ICA能促進(jìn)BMSCs增殖并能協(xié)同5-aza誘導(dǎo)BMSCs向CM分化。

3.6 川芎嗪

川芎嗪可劑量依賴性地促進(jìn)體外培養(yǎng)的BMSCs的增殖，它還可促進(jìn)BMSCs表達(dá)趨化因子SDF-1及其受體CXCR4 mRNA的表達(dá)，有助于促進(jìn)大鼠BMSCs向心肌梗死局部的歸巢，但在體外實(shí)驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)川芎嗪能直接誘導(dǎo)BMSCs向心肌樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化的證據(jù)[34]。

3.7 其他中藥及復(fù)方制劑

關(guān)于其他中藥或中藥單體誘導(dǎo)干細(xì)胞分化的報(bào)道還有益氣活血中藥[35]、絞股藍(lán)[36]、丹參注射液[37]、參附注射液[38]、雪蓮花[39]、地黃低聚糖[40]等。研究[41]表明，柴胡三參膠囊含藥血清在一定條件下能促進(jìn)BMSCs的增殖，并可能通過p38-MAPK通路介導(dǎo)BMSCs向CM分化。復(fù)方丹參滴丸含藥血清體外可誘導(dǎo)大鼠BMSCs分化為心肌樣細(xì)胞，表現(xiàn)為α輔肌動蛋白（α-actinin）、結(jié)蛋白和肌球蛋白重鏈強(qiáng)陽性表達(dá)[42]。

4 小結(jié)與展望

中藥是中華醫(yī)學(xué)的寶貴財(cái)富，其內(nèi)涵博大精深。由于中藥的炮制方法講究，配伍形式多樣，服用劑量不同等，導(dǎo)致了中藥的雙向調(diào)節(jié)作用，故有些中藥對干細(xì)胞既有促進(jìn)分化的作用，同時(shí)也有抑制分化的作用[43]。雖然中藥在誘導(dǎo)BMSCs向CM分化的研究中取得了良好的效果，但有些問題比較突出，例如尚未建立鑒定BMSCs的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn);BMSCs誘導(dǎo)分化為CM及移植后是如何治療心肌梗死和改善心功能的具體機(jī)制尚不明確;由異源細(xì)胞分化成的CM是否會導(dǎo)致心律失常等疾病;如何精準(zhǔn)地控制BMSCs向CM分化，以及在進(jìn)行中藥復(fù)方研究時(shí)很難確定有效成分、作用機(jī)制和作用靶點(diǎn)等。

中藥對干細(xì)胞的研究仍處在初級階段，隨著研究的逐漸深入，中藥在干細(xì)胞領(lǐng)域肯定會有重大發(fā)現(xiàn)，將中醫(yī)藥與干細(xì)胞移植聯(lián)系起來，也是中醫(yī)藥走向現(xiàn)代化的重要途徑。

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（收稿日期：2019-02-20? 本文編輯：王? ?蕾）