張軍

【摘要】克拉霉素存在嚴(yán)重的血管刺激性，可引起注射局部疼痛，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致靜脈炎，使患者不易耐受，影響了克拉霉素靜脈注射劑的臨床應(yīng)用和推廣。通過脂質(zhì)體包裹，以掩蔽藥物分子，避免靜脈使用時(shí)藥物與血管的直接作用，降低血管刺激性，是一條有效的途徑。本文綜述了克拉霉素脂質(zhì)體的研究進(jìn)展及存在的問題，以期為進(jìn)一步開發(fā)及臨床應(yīng)用提供參考。

【關(guān)鍵詞】克拉霉素 脂質(zhì)體 刺激性

克拉霉素（Clarithromycin，Cla）為大環(huán)內(nèi)酯類第三代衍生物，用于對(duì)G+和G—以及厭氧菌、支原體引起的呼吸道感染、皮膚軟組織感染和泌尿道感染有良好的治療作用，普通Cla靜脈注射劑在靜脈注射后，由于藥物本身的性質(zhì)而存在嚴(yán)重的血管刺激性，可引起注射局部疼痛，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致靜脈炎，使患者不易耐受，影響了Cla靜脈注射劑的臨床應(yīng)用和推廣〔1-2〕?？赏ㄟ^脂質(zhì)體對(duì)Cla進(jìn)行包裹，以掩蔽Cla的藥物分子，避免靜脈使用時(shí)藥物與血管的直接作用，降低血管刺激性。目前，針對(duì)Cla納脂質(zhì)體的研究已有些開展，本文現(xiàn)對(duì)Cla脂質(zhì)體的研究進(jìn)展及存在的問題進(jìn)行綜述。

1克拉霉素注射劑臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

Cla靜脈注射劑是美國(guó)雅培公司制造生產(chǎn)的，商品明為Klacid。Cla靜脈使用刺激性較大，易引起化學(xué)性靜脈炎;且由于藥物本身具有較強(qiáng)刺激性，亦可引起血管痙攣，血液減少，相對(duì)局部藥物濃度增大，加重靜脈炎，且若輸液速度大于血液流速，則靜脈炎的發(fā)生率明顯增高。主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為易引起靜脈炎癥，靜脈部紅、腫、熱、痛，沿靜脈走行長(zhǎng)條狀發(fā)紅，如有滲出則紅腫成塊狀，活動(dòng)受限，經(jīng)熱敷理療處理好轉(zhuǎn)。因此在臨床用于外周淺靜脈輸液時(shí)，發(fā)生淺靜脈炎的比例相當(dāng)高。Cla注射液會(huì)使93%的受試者表現(xiàn)出顯著的血管刺激性和炎癥，由于注射部位疼痛中止給藥的比例達(dá)到60%以上，如此低的耐受性只有當(dāng)臨床上沒有可替代的藥物時(shí)才會(huì)被應(yīng)用到。文獻(xiàn)報(bào)道，臨床上使用Cla靜脈滴注時(shí)，盡管濃度較低（2mg·mL-1），但是仍然具有很大的刺激性，影響了Cla的靜脈使用[1-2，4]。

2? 脂質(zhì)體的研究概況

脂質(zhì)體是由磷脂雙層構(gòu)成的具有水相內(nèi)核的脂質(zhì)微囊，可以由天然磷脂或合成磷脂組成，外形常見有球形、橢圓形等，直徑從幾十納米到幾微米之間。由磷脂雙分子層包覆水相囊泡構(gòu)成，生物相容性好，磷脂本身是細(xì)胞膜成分，因此脂質(zhì)體注入體內(nèi)無毒，生物利用度高，不引起免疫反應(yīng)。對(duì)所載藥物有廣泛的適應(yīng)性，水溶性藥物載入內(nèi)水相，脂溶性藥物溶于脂膜內(nèi)，兩親性藥物可插于脂膜上，而且同一個(gè)脂質(zhì)體中可以同時(shí)包載親水和疏水性藥物。將藥物包封成脂質(zhì)體，可避免靜脈使用時(shí)藥物與血管的直接作用，降低血管刺激性;還可以使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，延長(zhǎng)藥物在血液中的滯留時(shí)間。一些不穩(wěn)定的藥物被脂質(zhì)體包封后，可受到脂質(zhì)體雙層子層膜的保護(hù)，防止藥物被體液稀釋或被體內(nèi)酶分解破壞。

目前，脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用十分廣泛。從1988年第一個(gè)脂質(zhì)體藥物在美國(guó)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，現(xiàn)在已有十幾個(gè)脂質(zhì)體品種工業(yè)化生產(chǎn)并上市銷售[3]，如兩性霉素B脂質(zhì)體、阿霉素脂質(zhì)體、柔紅霉素脂質(zhì)體和乙肝疫苗脂質(zhì)體等。國(guó)內(nèi)上市的脂質(zhì)體主要有注射用紫杉醇脂質(zhì)體、兩性霉素B脂質(zhì)體和鹽酸多柔比星脂質(zhì)體。

3克拉霉素脂質(zhì)體的研究現(xiàn)狀

Cla的刺激性主要來自于它本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，如果將其濃度稀釋到1mg·mL-1以下，會(huì)表現(xiàn)出很好的組織相容性，可見靜脈注射時(shí)局部濃度高和長(zhǎng)時(shí)間接觸血管是引起刺激性的主要原因。為了降低Cla靜脈給藥時(shí)引起的刺激性，拓寬Cla的給藥途徑，研制新的劑型勢(shì)在必行。近年來，多種藥物傳遞系統(tǒng)被應(yīng)用到提高Cla的傳遞效率并降低其副作用，其中包括制備乳劑、混合膠束、脂質(zhì)體和包合物等。通過避免藥物與血管壁的直接接觸可以達(dá)到降低刺激性的目的。Cannon等人將Cla包裹在混合的膠束系統(tǒng)中，可以降低至少50%的疼痛[4]。Mohammadi等人證明了與游離的Cla溶液相比，Cla脂質(zhì)體能提高細(xì)胞內(nèi)感染的治療效果，增加藥物的溶解度同時(shí)降低刺激性[4-5]。

脂質(zhì)體被證明是一種高效的傳遞大環(huán)內(nèi)酯類藥物的良好載體。據(jù)報(bào)道，采用薄膜冷凍法制備Cla脂質(zhì)體，以高效液相色譜法為分析手段，采用反透析法測(cè)定Cla脂質(zhì)體的包封率，與游離藥物相比，脂質(zhì)體能夠更好的對(duì)抗細(xì)胞內(nèi) MAC 的感染。最佳處方的載藥量和包封率分別為 185.22 μg/μmol 和 61.7%，但沒有對(duì)脂質(zhì)體的穩(wěn)定性進(jìn)行深入研究[5]。另有相似的報(bào)道，包載Cla的脂質(zhì)體可以顯著增強(qiáng)人類巨噬細(xì)胞對(duì)藥物的獲取，并且能更有效的對(duì)抗 MAC 在體內(nèi)的感染。但由于這種制備方法的包封率很低，只有22-30%，因此需要除掉游離藥物，而最終制劑的載藥量?jī)H為0.22-0.3 mg·mL-1。正是因?yàn)檫@些方法的低包封率，低載藥量和穩(wěn)定性差等問題，使得他們不方便貯存、運(yùn)輸和工業(yè)化。

4 結(jié)語

近年來，Cla脂質(zhì)體的研究已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展，但仍然處于實(shí)驗(yàn)室研究階段，未見臨床研究與應(yīng)用的文獻(xiàn)報(bào)道。目前，Cla脂質(zhì)體開發(fā)中亟待解決的技術(shù)問題是如何同時(shí)保證制劑的穩(wěn)定性、載藥量和良好功能，如何采取系統(tǒng)的生物及毒理學(xué)研究方法評(píng)價(jià)其安全性和有效性，在條件成熟時(shí)，進(jìn)行臨床試驗(yàn)，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)和臨床應(yīng)用，這尚需進(jìn)行大量的研究工作。

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