枇杷葉質(zhì)量控制現(xiàn)狀及質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測分析

林婧 梁潔 陳曉思 黃光強 周昱杉 楊川川 信晨曦

中圖分類號 R284.1 文獻標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2019）22-3160-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.22.27

摘 要 目的：為進一步完善枇杷葉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。方法：以“枇杷葉”“質(zhì)量標(biāo)志物”“質(zhì)量控制”“藥理活性”“化學(xué)成分”“Eriobotrya japonica （Thunb.） Lindl. leaves”“Q-marker”“Quality control ”“Pharmacological activitie”“Chemical composition”等為關(guān)鍵詞，在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中組合查詢2003年10月-2019年2月發(fā)表的相關(guān)文獻，在匯總枇杷葉質(zhì)量控制現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，從枇杷葉的傳統(tǒng)藥性、傳統(tǒng)藥效、植物親緣學(xué)及化學(xué)成分生源途徑、不同產(chǎn)地和采收時期、不同炮制方法、藥物體內(nèi)代謝過程、可測性化學(xué)成分等7個方面出發(fā)，對其質(zhì)量標(biāo)志物進行預(yù)測分析。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻602篇，其中有效文獻38篇。枇杷葉可清肺止咳、降血糖等，并對2型糖尿病和非脂肪性酒精肝具有一定的療效。目前多以單個或幾個成分作為指標(biāo)，采用高效液相色譜法等方法進行定性、定量分析，從而控制藥材質(zhì)量，具有專屬性、特征性不強的缺點。通過現(xiàn)有文獻預(yù)測分析發(fā)現(xiàn)，枇杷葉的質(zhì)量標(biāo)志物可能存在于三萜酸類、黃酮類、氰苷類等化學(xué)成分中，可將熊果酸、齊墩果酸、橙花叔醇苷、枇杷苷Ⅰ、苦杏仁苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷等主要藥效成分作為枇杷葉質(zhì)量標(biāo)志物篩選的候選化合物。今后可聚焦與其藥效相關(guān)的三萜酸類、黃酮類、氰苷類等成分的定性、定量研究，并加強對相應(yīng)疾病的藥理作用機制研究及相關(guān)制劑的開發(fā)。

關(guān)鍵詞 枇杷葉;研究概況;質(zhì)量標(biāo)志物;預(yù)測

枇杷葉是一種中藥材，為薔薇科枇杷屬植物枇杷[Eriobotrya japonica（Thunb.）Lindl.]的干燥葉，載于《名醫(yī)別錄》，列為中品[1-2]。該藥氣微，味苦，性微寒且無毒，具有清肺止咳、降逆止嘔的功效[1]。枇杷主要分布在我國云南、貴州、廣西和廣東等地區(qū)[3]。隨著近幾年我國大力發(fā)展枇杷產(chǎn)業(yè)，其種植面積已達11萬余公頃，占世界總種植面積的50%以上[4]。筆者經(jīng)查閱文獻發(fā)現(xiàn)，枇杷葉的有效成分主要包括三萜類、黃酮類、多糖類、揮發(fā)油類等，具有止咳平喘、抗炎、抗癌、降血糖、保肝等藥理活性[1-2]。枇杷葉止咳平喘的功效備受關(guān)注且應(yīng)用廣泛，有統(tǒng)計研究顯示，枇杷葉臨床使用頻率連續(xù)5年位居止咳平喘類藥物的前7名[5]。在現(xiàn)行的2015年版《中國藥典》（一部）[1]中，熊果酸和齊墩果酸為枇杷葉的質(zhì)控指標(biāo)，兩者性質(zhì)穩(wěn)定，且含量占比較大，具有良好的定量線性關(guān)系。但熊果酸、齊墩果酸普遍存在于許多中藥材（如白花舌蛇草、山楂、女貞子等）中，其作為質(zhì)控指標(biāo)具有專屬性、特征性不強的缺點[6];加之枇杷葉品種繁多，同時常會夾雜混淆品石楠，這無疑給枇杷葉的質(zhì)量評價帶了一定的難度[7]。

目前，中藥質(zhì)量控制的思路是通過控制其中1種或幾種有效成分的量來進行整體質(zhì)量評價[8]，但實際的臨床療效并不一定就是某種或某幾種成分的作用結(jié)果，加之中藥本身就是多成分與多靶點共同結(jié)合而發(fā)揮藥效的復(fù)雜體系，因此單一或幾個化學(xué)成分通常難以有效反映中藥療效與質(zhì)量的關(guān)系[8]。針對上述問題，劉昌孝院士等提出“中藥質(zhì)量標(biāo)志物（Q-marker）”的新概念，其研究思路是著眼于全過程的基礎(chǔ)物質(zhì)的特有、差異、動態(tài)變化以及質(zhì)量的傳遞性、溯源性來建立中藥全程質(zhì)量控制，以提高中藥質(zhì)量控制的針對性和指向性[9]。成為質(zhì)量標(biāo)志物的基本條件包括：（1）中藥材和中藥產(chǎn)品中固有存在的或加工制備過程中形成的化學(xué)物質(zhì);（2）與中藥的功效屬性密切相關(guān)且有明確結(jié)構(gòu)的物質(zhì);（3）可以進行定性鑒別和定量測定的物質(zhì);（4）按中醫(yī)配伍組成的方劑君藥首選原則，兼顧臣、佐、使藥的代表性物質(zhì)[9]。筆者以枇杷葉為例，以“枇杷葉”“質(zhì)量標(biāo)志物”“質(zhì)量控制”“藥理活性”“化學(xué)成分”“Eriobotryajaponica（Thunb.）Lindl. leaves”“Q-marker”“Quality control ”“Pharmacological activitie”“Chemical composition”等為關(guān)鍵詞在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、維普網(wǎng)、PubMed等數(shù)據(jù)庫中進行檢索，檢索時限為2003年10月-2019年2月。結(jié)果，共檢索到國內(nèi)外相關(guān)文獻602篇，其中有效文獻38篇。筆者在匯總枇杷葉質(zhì)量控制現(xiàn)狀的基礎(chǔ)上，從傳統(tǒng)藥性、傳統(tǒng)藥效、植物親緣學(xué)及化學(xué)成分生源途徑、不同產(chǎn)地和采收時期、不同炮制方法、藥物體內(nèi)代謝過程、可測性化學(xué)成分等7個方面對枇杷葉的質(zhì)量標(biāo)志物進行預(yù)測分析，以期為進一步完善枇杷葉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 枇杷葉質(zhì)量控制現(xiàn)狀

2015年版《中國藥典》（一部）[1]中枇杷葉的兩個質(zhì)控指標(biāo)為熊果酸和齊墩果酸，其普遍存在于多種中藥材中，缺乏專屬性，難以全面反映枇杷葉質(zhì)量。張瑾等[10]在采用高效液相色譜法（HPLC）測定蜜炙后枇杷葉中苦杏仁苷的含量時發(fā)現(xiàn)，該法的線性關(guān)系、穩(wěn)定性、重復(fù)性等均良好，建議將該化合物的定量分析納入質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中。蔡雪萍等[11]以枇杷葉中的熊果酸為內(nèi)標(biāo)物，建立其與薔薇酸、委陵菜酸、馬斯里酸的一測多評法，并將該法應(yīng)用于枇杷葉有效部位總?cè)扑岬馁|(zhì)量評價中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一測多評法與傳統(tǒng)的外標(biāo)法無明顯差異。林玉霖等[12]采用HPLC法建立福建省道地藥材枇杷葉的指紋圖譜，方法學(xué)考察結(jié)果顯示，該法適于枇杷葉的定性鑒別。林文津等[13]建立中藥枇杷葉的高效毛細管電泳指紋圖譜，發(fā)現(xiàn)該法穩(wěn)定、可靠，可作為枇杷葉的特征指紋圖譜和定性鑒別及藥材內(nèi)在質(zhì)量評價的方法之一。上述方法是對枇杷葉中單個、一類或部分成分進行質(zhì)量控制研究，雖在一定程度發(fā)揮了重要作用，但不夠系統(tǒng)和全面，在方-證對應(yīng)方面的針對性也不強。而中藥化學(xué)成分復(fù)雜，且經(jīng)歷了采收加工、炮制、提取、制劑、體內(nèi)代謝等過程，最終的“效應(yīng)成分”與原藥材中的“原有成分”已大不相同[14]。因此，辨識和闡明中藥種植、炮制、代謝等全過程中各環(huán)節(jié)的化學(xué)物質(zhì)及其變化，篩選質(zhì)量標(biāo)志物，對于進行中藥全程質(zhì)量控制具有重要意義[14]。

2 枇杷葉質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

2.1 基于傳統(tǒng)藥性的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測分析

“藥性”是中藥的特有屬性，其不僅反映了中藥的本質(zhì)特征，還凸顯了中醫(yī)藥理論的特點，是用于指導(dǎo)臨床用藥實踐的重要依據(jù)。藥性不同可導(dǎo)致中藥作用趨勢和作用功效有所區(qū)別，因此藥性可作為中藥質(zhì)量標(biāo)志物篩選的重要依據(jù)之一[14]。

枇杷葉味苦、性微寒[1]。根據(jù)中藥藥性理論，苦味藥具有清泄肺熱、降逆止咳平喘、燥濕化痰的功效，其中的黃酮類、揮發(fā)油類、苷類、萜類等化學(xué)成分歸肺經(jīng)，對治療各種感冒、咳嗽等有明顯療效，同時具有抗菌、抗炎等藥理作用[15]。枇杷葉的鎮(zhèn)咳平喘作用與其中的苦杏仁苷有關(guān)，該化合物首先通過胃酸或苦杏仁苷酶的作用分解為氫氰酸和芐醇，然后被人體吸收以抑制細胞色素氧化酶的活性，從而抑制頸總動脈的氧化代謝，進而發(fā)揮鎮(zhèn)咳平喘的作用[16]。Huang Y等[17]通過向大鼠注射卡介苗和脂多糖建立慢性支氣管炎模型后研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉三萜酸類可明顯抑制大鼠肺泡巨噬細胞中一氧化氮的濃度以及一氧化氮合酶的表達，從而達到抗炎的效果。陳軍等[18]采用超聲輔助法提取枇杷葉中的總黃酮，并發(fā)現(xiàn)其可顯著抑制大腸桿菌、枯草芽孢桿菌的活性。由此可見，枇杷葉中除揮發(fā)油成分的藥理活性機制尚不明確外，黃酮類、三萜酸類和氰苷類與傳統(tǒng)藥性的苦味藥相對應(yīng)，是苦味藥的主要物質(zhì)基礎(chǔ)。因此，可將黃酮類、三萜酸類、氰苷類作為質(zhì)量標(biāo)志物的來源。

2.2 基于傳統(tǒng)藥效的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測分析

中藥藥效是中藥醫(yī)辨證論治的重要依據(jù)，也是中藥有效性的關(guān)鍵內(nèi)容，而中藥材質(zhì)量高低是中藥有效性的客觀反映。因此，藥效可作為質(zhì)量標(biāo)志物篩選的重要依據(jù)[14]。

枇杷葉原產(chǎn)我國，最早記載于司馬相如的《上林賦》，在李時珍的《本草綱目》中也提到枇杷葉具有下氣的功效，可治肺熱、嘔吐、咳嗽等癥[2]?！吨嗅t(yī)大辭典》記載，枇杷葉具有清肺、止咳的功效，是治療肺熱咳喘的要藥[2]。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉中的三萜酸具有良好的止咳、祛痰、平喘功效[19]。這與《中醫(yī)大辭典》記載的藥效相一致，提示三萜酸類化合物是枇杷葉傳統(tǒng)功效和臨床用途的主要藥效物質(zhì)，可作為枇杷葉質(zhì)量標(biāo)志物的重要選擇。枇杷清肺飲是古代治療痤瘡的名方，在《外科大成》中早有記載，可用于治療肺風(fēng)酒刺[20]。由于枇杷葉中的黃酮類成分具有抗菌活性，對瘡皰丙酸桿菌和金黃色葡萄球菌有一定的抑制作用，因此現(xiàn)在的解毒痤瘡?fù)柚性鎏砹髓凌巳~的成分[21]。由此可見，枇杷葉中的黃酮類成分不僅能夠抗氧化，還能治療痤瘡，因此也可作為質(zhì)量標(biāo)志物的來源之一。

2.3 基于植物親緣學(xué)及化學(xué)成分生源途徑的質(zhì)量標(biāo)志物預(yù)測分析

中藥的有效成分多為其次生代謝產(chǎn)物，不同植物具有不同遺傳物質(zhì)基礎(chǔ)和生物合成途徑，因而可生成特異的次生代謝產(chǎn)物[9]。植物次生代謝物質(zhì)是其有效成分的物質(zhì)基礎(chǔ)和新藥研發(fā)的重要來源，也是生物合成途徑中可將次生物質(zhì)的質(zhì)、量與藥用植物的種、屬等密切關(guān)聯(lián)的重要物質(zhì)[22]。植物的一級代謝物和各種代謝酶可為生物合成途徑奠定基礎(chǔ)，可作為質(zhì)量標(biāo)志物的物質(zhì)基礎(chǔ)[22]。因此，通過進行藥用植物生物合成途徑的分析和化學(xué)成分來源的確證，可進一步推動藥用植物次生代謝工程的發(fā)展，并為提高優(yōu)質(zhì)藥材選育、規(guī)范化種植、質(zhì)量控制等提供技術(shù)支撐[14]。

枇杷來源于薔薇科枇杷屬，是亞熱帶地區(qū)常見的典型植物，集中分布于北緯20 °～30 °[3]。有研究指出，枇杷屬植物分布不均，目前已經(jīng)明確的種及其變種約26個[3]。其中，種類資源最豐富的為云南地區(qū)，此外貴州、廣西和廣東、福建等地亦均有分布[3]。三萜酸類是枇杷屬植物的主要次級代謝產(chǎn)物和藥用化學(xué)成分，是該屬植物重要的化學(xué)成分標(biāo)志物[23]。枇杷葉中的三萜酸類化合物是屬于五環(huán)三萜型，其中的烏蘇烷型包括熊果酸和科羅索酸，齊墩果烷型包括齊墩果酸，均是枇杷葉中的常見成分[23]。三萜類化合物的生物合成路線主要包括以下階段：2分子法尼基焦磷酸首先經(jīng)過了鯊烯合酶催化合成鯊烯，接著經(jīng)過細胞色素P450還原酶的作用生成2，3-氧化鯊烯，最后在不同類型氧化鯊烯環(huán)化酶的催化作用下生成不同類型的三萜類化合物和植物甾醇[24]，詳見圖1。在這一過程中，鯊烯合酶、細胞色素P450還原酶、α/β-香樹脂醇合酶為關(guān)鍵酶，其中β-香樹脂醇合酶不僅是合成齊墩果烷型三萜酸的重要關(guān)鍵酶，而且還是目前發(fā)現(xiàn)的合成齊墩果烷型三萜類化合物的唯一關(guān)鍵酶[24]。通過對枇杷屬植物親緣及化學(xué)成分合成路徑進行分析發(fā)現(xiàn)，三萜酸類可作為枇杷屬藥用植物質(zhì)量標(biāo)志物篩選的來源。

2.4 基于不同產(chǎn)地和采收時期的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

中藥的產(chǎn)地、采收期是中藥質(zhì)量控制的源頭環(huán)節(jié)，與藥物有效成分含量密切相關(guān)。同一藥材因受到不同產(chǎn)地生態(tài)環(huán)境和采收時期的影響，其有效成分的差異性也很大。因此，產(chǎn)地和采收時期是否適宜對后續(xù)中藥材的品質(zhì)及成分穩(wěn)定有重要意義。呂寒等[25]研究了枇杷葉中的三萜酸類成分含量于1～12月份采收期的變化規(guī)律，發(fā)現(xiàn)枇杷葉中熊果酸、齊墩果酸含量最高的時期為4月份，科羅索酸含量最高的時期為7月份，山楂酸含量最高時期為11月份。李蕾蕾等[26]比較了江西、湖北、江蘇等15個不同產(chǎn)地枇杷葉中齊墩果酸和熊果酸總含量，發(fā)現(xiàn)差異顯著，其中齊墩果酸和熊果酸總含量最高是四川綿陽產(chǎn)藥材，總含量最低是廣東清遠產(chǎn)藥材。譚冰心等[27]研究發(fā)現(xiàn)，20個不同產(chǎn)地的枇杷葉醇提取物對抗炎靶標(biāo)磷酸二酯酶4（PDE4）均有抑制作用，但其抑制率各有不同，抑制活性存在顯著差異。例如廣東連平縣元善鎮(zhèn)江面村產(chǎn)枇杷葉的PDE4抑制活性最弱，其抑制率僅有27.73%;而廣東博羅縣長寧鎮(zhèn)酥醪村產(chǎn)枇杷葉的PDE4抑制活性最強，抑制率高達104.95%。朱詩塔等[28]研究發(fā)現(xiàn)，7個不同產(chǎn)地枇杷葉的總黃酮含量存在差異，蘆丁、槲皮素和山柰酚這3種黃酮類化合物中，含量差異最顯著的是蘆丁，差異最小的是山柰酚。綜上所述，不同的采收期和產(chǎn)地對枇杷葉中三萜酸類和黃酮類成分的含量有顯著影響，故為更好評價不同采收期和產(chǎn)地枇杷葉的質(zhì)量，可將三萜酸類、黃酮類成分作為其質(zhì)量標(biāo)志物的重要來源。

2.5 基于不同炮制方法的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

中藥材在制備成制劑之前，通常需要對其進行相應(yīng)的炮制處理，炮制加工是否得當(dāng)會直接影響藥材有效成分的含量和藥效[9]。韓秀奇[29]研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉蜜炙炮制前后有效成分的含量會發(fā)生變化，經(jīng)蜜炙后，山柰酚、槲皮素、總黃酮含量均明顯減少，其中槲皮素含量下降最為明顯，可能與黃酮類炮制后化學(xué)結(jié)構(gòu)變化有關(guān)。此外，蜜炙后枇杷葉中的熊果酸和齊墩果酸的含量亦有所下降，但不明顯。經(jīng)藥理實驗后發(fā)現(xiàn)，枇杷葉生品和蜜炙品的水提物均有明顯的祛痰效果，其中蜜炙品的效果更佳。汪世浩等[30]對枇杷葉及其炮制品（清炒、蜜炙）中總?cè)祁惓煞值暮窟M行了比較分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，炮制對枇杷葉中總?cè)祁惓煞值暮坑幸欢ㄓ绊懀渲忻壑似分锌側(cè)扑犷惓煞值暮孔罡?。周寧等[31]對經(jīng)過4種方法炮制后的枇杷葉中熊果酸的含量進行了測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)炮制品中熊果酸含量最高的是姜湯煮品，其次為蜜炙品、姜汁炒品，含量最低的是生品。由此可見，炮制前后含量變化較大的是黃酮類和三萜酸類成分，因此可將其作為質(zhì)量標(biāo)志物的來源。

2.6 基于與藥物體內(nèi)代謝過程相關(guān)化學(xué)成分的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

中藥成分進入人體后，經(jīng)吸收、代謝，以原型或代謝產(chǎn)物發(fā)揮相應(yīng)的藥理活性。因此，通過分析、鑒定代謝過程中化學(xué)成分的變化來篩選出枇杷葉發(fā)揮藥效的活性成分及原型成分，可為枇杷葉質(zhì)量標(biāo)志物的篩選提供參考[32]。

枇杷葉中的苦杏仁苷經(jīng)人體吸收后首先在胃消化酶的作用下分解為野櫻苷和葡萄糖。其中，野櫻苷在小腸中分解生成馬來腈，后者則在腸內(nèi)菌群的作用下生成苯醛，從而發(fā)揮一定的鎮(zhèn)痛功效[33]。枇杷葉中的黃酮類成分在體內(nèi)有較強的吸收，其中槲皮素、兒茶素等成分均以其去糖基化后的苷元形式被吸收，且大多從尿液排出，但是在糞便中很少;此外，枇杷葉中的三萜酸類成分在體內(nèi)可發(fā)生一系列水解、脫水、甲基化和氧化等結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，其中熊果酸隨糞便排出較多[34]。由此可見，枇杷葉中的三萜酸類、黃酮類成分和苦杏仁苷與該藥藥效密切相關(guān)，有可能是主要的藥效物質(zhì)，可作為質(zhì)量標(biāo)志物的重要來源。同時，筆者建議進一步加強三萜類成分和黃酮類成分的研究，挖掘各成分的差異以及相應(yīng)的作用靶點，以便進一步提高中藥質(zhì)量評價的專屬性與科學(xué)性。

2.7 基于可測性化學(xué)成分的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

質(zhì)量標(biāo)志物作為評價中藥有效性的指標(biāo)，必須與其成分緊密結(jié)合，不僅要求是有效成分，還應(yīng)易于檢測且性質(zhì)穩(wěn)定，并具有可行的定量測定方法[14]。鞠建華等[35]研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉中三萜酸類是止咳、抗炎的重要活性成分，熊果酸在其中含量較高，可將其作為質(zhì)控指標(biāo)成分。張紅茹等[36]采用HPLC法對枇杷葉中橙花叔醇苷進行測定，發(fā)現(xiàn)該化合物是枇杷葉中一種專屬性強、性質(zhì)穩(wěn)定、特征性強的成分，并且可以在體內(nèi)代謝成橙花醇，后者與枇杷葉抗菌作用的發(fā)揮密切相關(guān)。王立為等[37]研究發(fā)現(xiàn)，枇杷葉的枇杷苷Ⅰ和槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷均有抗炎效果，前者可作為枇杷葉專屬性的定性鑒別指標(biāo)成分，后者則可作為枇杷葉定量指標(biāo)成分。由此可見，枇杷葉中的熊果酸、橙花叔醇苷、枇杷苷Ⅰ、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷等化合物與其藥效相關(guān)聯(lián)，具有一定的生物活性，又易于檢測，故可作為枇杷葉質(zhì)量標(biāo)志物的重要來源。

3 結(jié)語

隨著我國枇杷種植范圍的不斷擴大，枇杷葉品種也逐漸增多，其品種豐富和繁雜程度對藥材質(zhì)量的影響很大[38]。當(dāng)前，枇杷葉的藥理活性和化學(xué)成分研究逐漸深入，國內(nèi)外文獻報道了枇杷葉提取物的一系列生物活性，并鑒定了多種具有生物活性的化合物。筆者認為，今后應(yīng)關(guān)注以下方面的研究：（1）在質(zhì)量控制方面，通過以上分析預(yù)測，建議將熊果酸、齊墩果酸、橙花叔醇苷、枇杷苷Ⅰ、苦杏仁苷、槲皮素-3-O-β-D-葡萄糖苷等已知的主要藥效成分作為枇杷葉的質(zhì)量標(biāo)志物篩選的候選化合物;此外，三萜酸類、黃酮類、氰苷類成分與枇杷葉的質(zhì)量相關(guān)性較強，質(zhì)量標(biāo)志物的篩選可集中在這幾類有效成分上，后續(xù)應(yīng)對這些成分進行持續(xù)追蹤研究。（2）藥理活性方面，除2015年版《中國藥典》（一部）記載的臨床適應(yīng)證外，枇杷葉還對2型糖尿病和非酒精脂肪肝具有一定的療效[2]，相關(guān)機制研究亦逐年增多，但筆者認為開發(fā)成相應(yīng)的制劑并運用到臨床尚需時日，今后可繼續(xù)加強這方面的藥理機制研究及相關(guān)制劑的開發(fā)。

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（收稿日期：2019-02-22 修回日期：2019-09-15）

（編輯：張元媛）