針對頭孢美唑鈉體外降解穩(wěn)定性的研究

楊雨晴

摘 ?要：目的：對頭孢美唑鈉體外降解的穩(wěn)定性進行研究和分析，從而為臨床應(yīng)用頭孢美唑鈉的安全性提供有力的支持和理論依據(jù)。方法：進行經(jīng)典的恒溫試驗，通過高效液相色譜法對頭孢美唑鈉在不同光照、溫度和濕度、離子強度以及配伍溶液等條件下的雜質(zhì)總量進行測定，從而明確頭孢美唑鈉的穩(wěn)定性。結(jié)果：當溫度和光照條件不同時，頭孢美唑鈉呈現(xiàn)為一級的動力學特征。當濕度條件不同時，頭孢美唑鈉呈現(xiàn)為非線性的動力學特征。當溫度、離子強度逐漸增加時，頭孢美唑鈉體外降解的速度也逐漸加快。結(jié)論：頭孢美唑鈉對光照、溫度和濕度具有不穩(wěn)定性，因此在進行存放時，應(yīng)保持密封且環(huán)境應(yīng)具有陰涼性和干燥性，當配置成溶液后應(yīng)及時使用，避免放置過久失去穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：頭孢美唑鈉;濕度;溫度;光照

頭孢美唑鈉屬于半合成型的頭孢菌素類的抗生素類藥物，并且和其他的頭孢菌素類的抗生素類藥物具有一定的差異性，即頭孢烯母核中由甲氧基將七位α-H進行取代。受甲氧基所具有的立體阻礙作用的影響，使其更具有針對多種β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。對頭孢菌素類抗生素類藥物和青霉毒素類藥物具有較強的抗菌活性。在臨床上主要將頭孢美唑鈉用于過敏菌導致的呼吸系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)的感染性的疾病、敗血癥等。該藥物若選用口服的方式，則產(chǎn)生的效果相對較差，因此在臨床使用時，通常選擇注射的方式。

1 材料與方法

1.1 材料

高效液相色譜儀、檢測器、高效液相色譜儀、梯度泵，G1315A二極管陣列檢測器，JJ500型電子天平、AB104N型電子天平、紫外可見分光光度示、頭孢美唑鈉原料、磷酸二氫銨等。

1.2 方法

（1）檢測波長的選擇。精密稱取頭孢美唑鈉原料藥適量，按照分光光度法測定，在272nm處有最大吸收。然而相關(guān)文獻中的測定波長分別為214、254和272nm，因此在這3個波長下分別進行有關(guān)物質(zhì)測定。結(jié)果表明，用面積歸一化法計算，在254nm下檢出的雜質(zhì)總量較大，雜質(zhì)個數(shù)最多。同時，采用二極管陣列檢測器，對樣品進行全波長掃描，三維立體圖顯示在波長約254nm處，檢出雜質(zhì)個數(shù)最多，即8個。因此選擇254nm作為頭孢美唑鈉有關(guān)物質(zhì)的檢測波長。

（2）色譜條件。色譜柱為C18柱，采用等度洗脫，流動相為磷酸二氫銨溶液（取磷酸二氫銨5.75g加水730mL溶解，加入40%四丁基氫氧化銨4.8mL，磷酸調(diào)節(jié)至pH6）-四氫呋喃-甲醇（734.8：10：300）;檢測波長為254nm;進樣量為20μL;柱溫為25℃;流速為0.8mL/min。

1.3 方法的專屬性考察

精密稱取頭孢美唑鈉10mg，置于10mL量瓶中，加入流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。按USP32的方法制備破壞樣品溶液：精密稱取頭孢美唑鈉原料藥10mg置于10mL量瓶中，加入0.01molNaOH溶解并稀釋至刻度，水浴95℃加熱10min，取出待冷卻后精密量取0.5mL置于10mL量瓶中，加入流動相稀釋至刻度，搖勻，既得。USP32指出該破壞溶液出現(xiàn)的降解產(chǎn)物為頭孢美唑內(nèi)酯。

2 結(jié)果

不同的溫度會對頭孢美唑鈉產(chǎn)生不同的影響，隨著溫度的逐漸升高，頭孢美唑鈉的降解速率也逐漸增大。通過相關(guān)實驗和文獻發(fā)現(xiàn)，當溫度條件為27攝氏度頭孢美唑鈉的有效期約為365天，當18攝氏度時，頭孢美唑鈉的有效期約為719天。不同的光照條件對頭孢美唑鈉的影響也不相同，對不同光照條件下頭孢美唑鈉降解所產(chǎn)生的雜質(zhì)的總量，可通過自身對照法進行計算，發(fā)現(xiàn)二者成正比關(guān)系。通過實驗和文獻發(fā)現(xiàn)，在日照、光照的影響下，頭孢美唑鈉的降解過程符合一級動力學。通過對不同濕度條件下頭孢美唑鈉的穩(wěn)定性發(fā)生的變化進行分析，發(fā)現(xiàn)頭孢美唑鈉降解和濕度二者間呈現(xiàn)二次曲線關(guān)系，而非簡單的線性關(guān)系，且濕度越小的條件下，頭孢美唑鈉降解的穩(wěn)定性越好。在不同的PH值的條件下，頭孢美唑鈉穩(wěn)定性產(chǎn)生的變化進行分析，發(fā)現(xiàn)當溶液的PH值處于5至7時，頭孢美唑鈉的穩(wěn)定性相對較好。通過對不同離子強度使頭孢美唑鈉的穩(wěn)定性產(chǎn)生的變化進行分析，發(fā)現(xiàn)當離子強度逐漸增大時，頭孢美唑鈉的雜質(zhì)總量也逐漸增加，二者呈現(xiàn)正比關(guān)系，受分子結(jié)構(gòu)中酰胺鍵的影響，使得頭孢美唑鈉在水溶液中缺乏穩(wěn)定性，會發(fā)生水解反應(yīng)。

3 討論

通過高效液相色譜法對頭孢美唑鈉進行測定，并對相關(guān)的文獻和實驗結(jié)果進行綜合參考，從而調(diào)整色譜條件，使其更具優(yōu)化性和適用性。USP32色譜條件和其他的色譜條件相比，在出峰時間上相對較早，并具有較好的峰值。通過該色譜條件進行測定，可緩解拖尾現(xiàn)象，從而有效分離頭孢美唑鈉和降解物，并且可以及時高效的對結(jié)果進行計算。并且USP32具有操作簡單、結(jié)果具有較好的可靠性和真實性、可行性的特點，因此在研究中的到了較為廣泛的應(yīng)用。

在一般情況下，隨著溫度的升高，發(fā)生化學反應(yīng)的速率也會變大。因此可知隨著溫度的升高，頭孢美唑鈉的講解速率會隨之增加。通過實驗并參考相關(guān)實驗和文獻，發(fā)現(xiàn)溫度條件為30攝氏度時，對頭孢美唑鈉的樣品進行十天的降解，有3.5%的降解雜質(zhì)，比相應(yīng)標準中雜質(zhì)的標準要高。因此可以說溫度條件，對頭孢美唑鈉降解的穩(wěn)定性具有重要的影響。而溫度條件低于18攝氏度時，頭孢美唑鈉的穩(wěn)定性相對較好，且有效性具有長期性，約為720天。因此在進行頭孢美唑鈉的存放時，應(yīng)保持環(huán)境陰涼。

光照、日照條件對頭孢美唑鈉也具有一定的影響，隨著光照時間的延長，頭孢美唑鈉的顏色趨近于黃色，表明此時其中具有較多的降解雜質(zhì)。照度在4000Lx至5000Lx時，和日常的光照進行比較，此時頭孢美唑鈉的降解速度較快，主要是受光源的復(fù)雜性的影響。室內(nèi)燈光對降解的速率影響相對較小，但是會對頭孢美唑鈉的療效產(chǎn)生一定的影響。所以在進行頭孢美唑鈉的存放時，應(yīng)放于避光處，從而避免不良反應(yīng)的影響。

濕度條件不同時，頭孢美唑鈉的顏色也會受到影響。隨著濕度條件的增大，頭孢美唑鈉的顏色逐漸趨于黃色。當放置的時間過長時，頭孢美唑鈉會出現(xiàn)粘稠現(xiàn)象，甚至會出現(xiàn)膠狀物，表明此時其中存在的降解雜質(zhì)較多。但是濕度與其降解之間的關(guān)系并不簡單，經(jīng)過研究試驗證明，兩者之間的關(guān)系呈現(xiàn)出二項式曲線的形式，這可能主要是由于頭孢美唑鈉吸濕發(fā)泡液化逐漸變?yōu)槟z狀物有直接的關(guān)系。經(jīng)過驗證，這種關(guān)系符合理論要求，但是從實驗數(shù)據(jù)上看，差距比較大，再加之，這種理論所使用的方程并具備實質(zhì)上的物理意義，另外，頭孢美唑鈉在不斷放置階段，其降解機制也存在著差異，因此無法直接的判定濕度與其降解之間的具體關(guān)系，需要相關(guān)人員再進行深度的研究。

如果頭孢美唑鈉處于的是強酸或者強堿性的環(huán)境，則其分子結(jié)構(gòu)會發(fā)生比較大的變化，按照USP32方法來推測，其降解之后產(chǎn)生的產(chǎn)物最大的可能就是頭孢美唑內(nèi)酯。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)酯結(jié)構(gòu)在其中并不穩(wěn)定，如果遇到堿性或者酸性環(huán)境，其會發(fā)生相應(yīng)的變化，研究實驗證明，當頭孢美唑鈉在酸性或者堿性環(huán)境中，其PH值超過5，但是低于9時，其降解程度相比穩(wěn)定，在本試驗中選擇的是7，在此基礎(chǔ)上，對其進行離子強度研究。

試驗研究發(fā)現(xiàn)，離子強度與頭孢美唑鈉降解所產(chǎn)生的雜質(zhì)量有著重要的關(guān)系，通常隨著前者的增加，后者也會隨之增多，因為頭孢美唑鈉在水中主要是以陰離子的狀態(tài)存在，因此可以判斷出頭孢美唑鈉降解與陰離子在其降解過程中產(chǎn)生催化效應(yīng)有一定的關(guān)系。

參考文獻

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