熊晶晶 楊影

皮層聽覺誘發(fā)電位(cortical auditory evoked potentials，CAEP)是由聽覺刺激和電刺激引起的外周和中樞聽覺系統(tǒng)的電反應[1],自上世紀六七十年代以來一直是人們關(guān)注和研究的熱點。在過去，CAEP主要應用于評估成人聽敏度和不能配合行為測試受試者的客觀聽閾測試，如:新生兒、聽神經(jīng)病、自閉癥、智力障礙和老年癡呆患者等。目前，隨著信息科學的進步，CAEP技術(shù)具有更高的靈敏度和特異性，以及可以自動檢測、分析和記錄皮層反應的特點[2],多應用于聽力障礙人群的客觀聽閾測試、人工耳蝸植入(CI)術(shù)后效果評估和聽神經(jīng)病患者的言語感知能力評估等，本文就CAEP的P1-N1-P2成分在聽力障礙人群中的研究進展進行綜述。

1 CAEP的P1-N1-P2成分來源及發(fā)展特征

1962年，Williams等首先在睡眠狀態(tài)下記錄到了人的聽覺長潛伏期反應(auditory long latency response，ALR)，也稱CAEP；1963年，Davis首先明確了ALR的主要波形(P1-N1-P2)，并證明P1-N1-P2反應閾值很好地契合了行為聽閾[3]。

CAEP發(fā)生在聲刺激后50～300 ms，由一系列正波和負波組成，CAEP包括內(nèi)源成分和外源成分，內(nèi)源成分包括失匹配負波(mismatched negative wave，MMN)和P300等;外源成分P1-N1-P2是CAEP的重要組成部分，起源于聽覺丘腦-皮質(zhì)和皮質(zhì)通路、初級聽覺皮層和各種關(guān)聯(lián)皮層[4]。P1被認為起源于初級聽覺皮層，但P1也可能有來自海馬體、顳平面、顳葉側(cè)部和新皮層區(qū)域的成份，N1起源于額中央?yún)^(qū)和顳上回的聽覺關(guān)聯(lián)皮層等[5]，P2似乎有多個位于多個聽覺區(qū)域的起源，包括初級聽覺皮層、次級聽覺皮層和中腦網(wǎng)狀激活系統(tǒng)等；據(jù)推測，P2的起源中心位于顳橫回附近[6]。

兒童早期的CAEP波形主要表現(xiàn)為兩個連續(xù)的正-負峰(P1和N2)，P1-N1-P2復合為一個大的正波P1，P1和N2的潛伏期分別約為100 ms和200 ms(圖1)。隨著中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)的成熟，P2和N1逐漸出現(xiàn)[7]，在正常聽力成人的頭皮正中(Cz位點)記錄到的P1-N1-P2由潛伏期大約為50 ms的正波P1，80～100 ms的負波N1以及180～200 ms的正波P2組成(圖2)[8]。

圖1 正常聽力兒童P1-N1-P2-N2的波形

圖2 正常聽力成人CAEP的P1-N1-P2波形圖

在正常聽力的兒童中，CAEP的P1成分的潛伏期隨年齡變化而變化[9]。已有多項研究表明隨著年齡的增長，P1的潛伏期縮短，Sharma[10]和Ponton[11]等研究發(fā)現(xiàn)，兒童6歲時P1潛伏期約為85～87 ms，10歲時縮短為64～74 ms；成年時P1潛伏期約為50 ms，且P1的振幅隨著年齡增長逐漸縮短。另一項研究也發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，其波形有了改變，P1成分的潛伏期縮短，振幅有所下降，潛伏期每年縮短約1.6 ms[1]。因此，CAEP的P1成分可以用來推斷嬰兒和兒童的聽覺通路的成熟狀態(tài)[12]。

在嬰幼兒時期，N1波與P1波相重合；隨著年齡增長， N1開始出現(xiàn)并獨立分化，潛伏期相對延長，而P1的潛伏期縮短、振幅減小[13]。在兒童中，在P1之后出現(xiàn)的潛伏期約為200 ms的寬大負波，稱之為N1b；有些兒童(尤其是年齡較大的兒童)也會出現(xiàn)一個較早的負波N1a，N1b出現(xiàn)頻率較高，而N1a的出現(xiàn)頻率隨著年齡的增長而增加。N1a和N1b的潛伏期均隨年齡的增長而顯著縮短，但振幅與年齡無關(guān)[10]。在年齡較大的兒童、青少年和成年人中，N1被視為一個獨立的負向峰，但是如果CAEP的刺激速率相當緩慢，N1可以更早被引出[14]。P2最初在嬰兒時期與P1融合，到2歲時接近成年人的潛伏期，隨著年齡增加P2潛伏期延長，而振幅減小[5]。N2在10歲時的振幅和潛伏期表現(xiàn)出相對穩(wěn)定，隨后振幅逐漸減小，直到成年波形中看不到N2[15]。

通過分析主要由聽覺皮層和相關(guān)丘腦區(qū)的電活動所產(chǎn)生CAEP的P1成分的波形和潛伏期的變化，可確定中樞聽覺通路的發(fā)展程度和可塑性極限[16]。眾所周知，中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)的成熟依賴于內(nèi)在和外在的因素，內(nèi)在因素與個體的敏感性和學習能力有關(guān)，例如注意力和記憶的認知功能；另一方面，外在因素與個人在環(huán)境中的暴露有關(guān)[14]。上述內(nèi)在因素和外在因素能夠?qū)е聜€體CAEP呈現(xiàn)不同的發(fā)展變化規(guī)律，從而導致復雜的P1-N1-P2-N2的每一個成分出現(xiàn)潛伏期的差異。隨著聽覺的刺激，在中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)中出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和功能上的改變，如：更多的神經(jīng)元開始對聲音刺激作出反應、樹突分支的增加、神經(jīng)元髓鞘化的增加、突觸同步和連接的改善等[13]。這些解剖和生理變化導致了CAEP的波形和潛伏期變化，其波形變得更加明確，而振幅和潛伏期值都更低[17]。

2 CAEP的P1-N1-P2成分在聽力障礙人群中的應用

2.1人工耳蝸植入術(shù)后效果評估 來自動物和人類實驗的證據(jù)表明，在缺乏聲刺激的情況下，中樞聽覺通路不能正常發(fā)育。因此，聽力受損的兒童如果沒有通過助聽設備獲得足夠的聽覺刺激，就有可能導致中樞聽覺通路發(fā)育異常，使言語和語言發(fā)展遲緩或異常[12]。CAEP是無創(chuàng)的腦電圖測量，可以無創(chuàng)地確定特定患者聽覺皮層的成熟狀態(tài)[14]。Hossain等[9]的研究表明早期植入人工耳蝸(cochlear implants，CI)的兒童,在隨訪期間P1的振幅迅速增加，且伴隨著潛伏期的降低，CAEP波形形態(tài)的顯著變化也值得注意；所以可以通過分析P1成分的波形和潛伏期的變化，客觀地測量中樞聽覺系統(tǒng)的發(fā)展程度和可塑性[1]。Gilley等[4]通過測試發(fā)現(xiàn)與正常聽力兒童相比，CI兒童的CAEP的P1成分的潛伏期較長；進一步的分析顯示，P1的潛伏期似乎會在植入后的幾年時間內(nèi)持續(xù)發(fā)展。此外，Silva等[16]研究表明在人工耳蝸植入術(shù)后3個月及9個月，引出的CAEP的P1潛伏期縮短，但仍然明顯比正常聽力兒童的潛伏期長，P1成分潛伏期的縮短與聽覺能力的提高成正相關(guān)，說明CI給予的聽覺刺激促進了聽覺通路的成熟以及聽覺言語能力的發(fā)展，故P1成分是康復過程中聽覺發(fā)育的重要生物標志物。

根據(jù)Dorman等[18]的研究，P1的潛伏期和波形變化取決于中樞聽覺神經(jīng)系統(tǒng)有沒有接受足夠的聽覺輸入。大約在出生后的3.5年內(nèi)，中樞聽覺系統(tǒng)仍然有很高的可塑性，之后，可塑性以指數(shù)形式降低，直到8歲及以后可以忽略不計。所以在3.5歲之前植入人工耳蝸，可在敏感期的早期階段最有效地增強神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性[14]。一般來說，如果兒童在植入人工耳蝸前經(jīng)歷了少于3.5年的聽覺剝奪，P1的潛伏期會在人工耳蝸植入3～6個月后進入正常范圍；然而，經(jīng)歷了7年以上聽覺剝奪的兒童，即使接受多年的聲刺激后，通常也不會恢復正常的P1潛伏期，同時，這些患者的CAEP波形可能存在明顯異常[18]。可見，CAEP客觀地證明了植入CI刺激聽覺皮層的關(guān)鍵年齡[9]，且是非常重要的評估CI患者康復效果的方法之一,可以提供關(guān)于中樞聽覺系統(tǒng)成熟和發(fā)展的信息[1]。

如果在中樞聽覺系統(tǒng)發(fā)育的敏感時期，聽覺感官輸入被剝奪，那么中樞聽覺系統(tǒng)就會受到大規(guī)模重組的影響[9]，可能發(fā)生突觸可塑性的顯著變化，導致神經(jīng)元連接異常、功能分化、聽覺皮層區(qū)域的不成熟以及某些區(qū)域聽覺功能的發(fā)展異常[1]。通過CI早期恢復聽覺的輸入，可以提供必要的聲刺激從而保護聽覺傳導通路。然而，如果在正常發(fā)育時期之后，聽覺輸入沒有恢復，那么跨模態(tài)重組的通路可能會表現(xiàn)出異常的功能特征，如：P1的振幅、潛伏期和CAEP的波形改變[9]。通過視覺和軀體感覺的方式對聽覺皮層區(qū)域進行跨模態(tài)的重新定位是另一種可能影響聽障兒童行為結(jié)果的重組形式，跨模態(tài)可塑性是指一種感覺模態(tài)的剝奪(如聽力喪失時的聽覺模態(tài))導致被剝奪模態(tài)的皮質(zhì)資源被完整的感覺模態(tài)(如視覺或軀體感覺系統(tǒng))所重組的現(xiàn)象，以增加完整的感覺模態(tài)的處理能力作為感官剝奪的補償[19]。越來越多的證據(jù)表明，視覺和軀體感覺系統(tǒng)都參與了高級聽覺皮層在耳聾方面的跨模態(tài)重組，未來的研究需要確定跨模態(tài)可塑性在多大程度上可用于針對植入人工耳蝸兒童的臨床效果評估結(jié)果制定個性化康復計劃[14]。

2.2評估聽神經(jīng)病患者的聽閾及言語感知能力 聽神經(jīng)病(auditory neuropathy，AN) 是具有獨特臨床表現(xiàn)的疾病，其特征是外毛細胞功能正常而傳入神經(jīng)的傳導是無序的，其聽性腦干反應(auditory brainstem response，ABR)缺失或嚴重異常，而耳聲發(fā)射(otoacoustic emissions，OAE)和/或耳蝸微音電位(cochlear microphonics，CM)正常[20]。由于聽神經(jīng)病患者的言語識別率與其純音聽閾不成比例，所以不能單純依靠其行為聽力閾值來評估聽神經(jīng)病患者的聽覺功能和言語感知能力。盡管記錄不到ABR，但CAEP可以在大部分AN患者中被記錄到。He等[21]的研究結(jié)果確定了使用CAEP測試AN兒童聽閾的可行性，一般來說，CAEP和行為聽力閾值在500到2 000 Hz之間差5到10 dB，250和4 000 Hz的差異更大，在250 Hz處,CAEP閾值比行為聽力閾值高20～25 dB，在4 000 Hz處差異是10～15 dB。

在患有先天性AN的兒童中，感覺剝奪可能會改變中樞聽覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的成熟過程。感覺剝奪時間越長，P1成分潛伏期越長[22]。Sharma等[23]研究發(fā)現(xiàn)，三分之一配戴了助聽器的AN受試者的P1波潛伏期延長，這表明中樞聽覺系統(tǒng)是低反應性，而這一特性與受損的言語感知有關(guān)。Rance等[20]研究發(fā)現(xiàn)CAEP的 P1成分與言語感知能力相關(guān)。CAEP大約在50%配戴助聽器的患兒中被記錄到，并且引出CAEP反應的患兒比沒有引出CAEP反應的患兒有更好的言語感知能力。言語感知高度依賴于神經(jīng)元同步化，特別是對細微的時間線索的辨別，聽覺系統(tǒng)似乎將時間信息以及一些頻率信息編碼為精準定時的神經(jīng)元同步化放電。CAEP可以提供關(guān)于聽覺皮層的神經(jīng)元同步化的額外信息，故其可以評估患者的言語感知能力并借此反映神經(jīng)元同步化的情況。由于傳入神經(jīng)的受損或功能障礙會導致同步化中斷以致知覺異常，若此時CAEP依舊能引出，說明有足夠的殘余的神經(jīng)元同步化來編碼言語感知所需的一些時間信息。因此，對于AN患兒，P1成分可以作為評估聽閾及言語感知能力的一種測試方法[22]。

2.3診斷中樞聽覺處理障礙患者 美國言語聽力學會( American Speech and Hearing association，ASHA) 對中樞聽覺處理障礙( central auditory processing disorder，CAPD) 的定義是: 中樞神經(jīng)系統(tǒng)對于聽覺信息的感知過程存在困難，表現(xiàn)為聲音的定位和優(yōu)勢偏向、聽覺的辨別、聽覺模式識別、聽覺的時間處理及競爭信號下的聽覺能力(如雙耳分聽)等一項或多項能力表現(xiàn)不佳(https://www.asha.org/policy/tr2005-00043/)。其主要通過中樞聽覺測試來診斷，包括聽覺辨別測試、聽覺時間處理和模式測試、雙耳分聽語音測試、單耳低冗余度語音測試、雙耳相互作用試驗、耳聲發(fā)射、聲反射閾測試、電生理學測量等，需要通過多項測試結(jié)果綜合診斷。一般來說，中樞聽覺處理是通過一些行為測試進行臨床評估的，但認知能力對CAPD測試結(jié)果有顯著影響，故在行為測試不可行的情況下使用電生理學測量方法可在一定程度上降低認知能力對測試結(jié)果的影響[24]。Jirsa等[25]研究發(fā)現(xiàn)CAPD患兒較同齡正常聽力兒童CAEP的N1和P2的潛伏期延長；Liasis等[26]也發(fā)現(xiàn)類似結(jié)果，CAPD患兒N1的潛伏期顯著延長，P2-N2波的振幅值更大，而N1-P2波的振幅值減小。Koravand等[24]的研究結(jié)果表明患有CAPD的兒童與未患該病的兒童相比，在非語言和語言刺激下引出的N2成分潛伏期延長及振幅降低顯著，提示N2反應可能是CAPD患兒神經(jīng)功能缺陷的一個標志；故CAEP的N1-P2及N2波潛伏期及振幅的改變可作為診斷CAPD患者的一種有效方法。

3 影響CAEP結(jié)果的因素

3.1受試者的意識狀態(tài) 受試者的喚醒水平、警覺性和注意力都會影響CAEP的潛伏期、振幅或變異性。一般情況下，當受試者被要求閱讀一本書或接受刺激(例如，計算刺激)而不是簡單地睜著眼睛坐著時，會記錄到一個更大或更穩(wěn)定的反應[5]。因此，在記錄過程中，通常需要讓受試者觀看沒有聲音的視頻以保持清醒和警覺狀態(tài)。

3.2信噪比 信噪比(signal to noise ratio，SNR)的不同會導致CAEP各波的潛伏期和振幅的改變。Small等[27]發(fā)現(xiàn)信噪比對嬰兒和成人由語音刺激引出的CAEP影響取決于刺激聲類型，當噪聲是白噪聲、刺激聲是音節(jié)/m/和/t/時會受到影響；對于嬰兒和成人，增加白噪聲的強度，即SNR降低時，由/m/引出的CAEP波形比/t/引出的振幅更小和潛伏期更長。此外，還發(fā)現(xiàn)隨著SNR的降低，由/m/和/t/引出的P2波潛伏期延長，但P1和N1波的潛伏期及P2波的振幅沒有顯著變化。Maamor等[28]選擇刺激聲為音節(jié)/ba/和/da/、SNR為-3、3、9 dB測試時也發(fā)現(xiàn)了類似結(jié)果。當引入噪聲時，CAEP各波潛伏期延長、振幅減??；且信噪比在不同的噪聲類型之間的影響并不一致，在連續(xù)噪聲條件下，最大的信噪比效應表現(xiàn)為振幅的系統(tǒng)性降低和潛伏期的延長。

3.3電極位點 Small等[27]研究發(fā)現(xiàn)嬰兒和8～12歲左右兒童的CAEP反應具有電極優(yōu)勢位點，而成人沒有。Small等[29]的研究結(jié)果表明，大多數(shù)嬰兒在C3位點振幅最大，其余的嬰兒在Cz位點反應較大，所以電極位點的選擇可能會影響嬰兒的反應(C3>Cz>C4)，但對成人沒有影響；該作者之前在其實驗室中已經(jīng)注意到這一輕微的C3優(yōu)勢，但是應該注意到在C3位點，由語音和非語音刺激引出的反應在研究中是不一致的[27]。Koravand等[24]發(fā)現(xiàn)在9～12的兒童中，在Fz位點引出的P1振幅最大，此外，電極位點對P1的潛伏期有顯著影響。Sussman等[15]報道在8～11歲的兒童組中，P1的振幅沿中線減小(Fz>Cz>Pz)；而16歲組兒童和成人相似，P1的振幅在Fz和Cz位點沒有顯著不同，且Fz位點引出的CAEP波形可以看到N1成份的發(fā)展和出現(xiàn)。

3.4刺激間隔時間 刺激間隔時間(inter-stimulus interval，ISI)對CAEP的波形、振幅和頭皮分布具有較大的影響。當ISI非常短時，N1的振幅通常會減小到無法輕易檢測到，當ISI為1～4 s時，頭皮分布的N1變化相對均勻；當ISI延長到至少10 s時，N1和P2的振幅增加；當ISI為8～16 s時，在Cz位點有一個清晰的最大值；且ISI與大多數(shù)其他刺激會相互作用以致影響CAEP的大部分參數(shù)[30]，Gilley等[4]報道稱隨著ISI的延長，N1和P2引出率會增加，且隨著ISI從2 000 ms縮短到360 ms時，N1-P2的峰間振幅值明顯減小。此外，Sussman等[15]發(fā)現(xiàn)年齡和ISI對CAEP波形及P1、N1、P2等波的振幅和潛伏期有相互作用。

3.5大腦半球 Wunderlich等[31]研究發(fā)現(xiàn)，對嬰幼兒給予音調(diào)和言語聲刺激，大腦半球皮質(zhì)反應是均勻分布的，但在4～6歲兒童的左半球皮質(zhì)反應則更大。此外，對于顳葉引出CAEP的Na、Ta和Tb波分析,Pang等[32]發(fā)現(xiàn)3～12歲兒童由語音刺激引出的Na波振幅右側(cè)大于左側(cè)，而年齡較大的兒童結(jié)果相反；Shafer等[33]也發(fā)現(xiàn)，與左側(cè)相比，右側(cè)的Ta波振幅更大。

3.6刺激聲強度和頻率 Stuffebeam等[34]認為刺激聲強度降低會導致CAEP各波的振幅減小、潛伏期延長。這些變化在較低的刺激聲強度水平(20 dB SL內(nèi))最顯著，特別是在閾值附近。響應幅度隨著刺激強度增加而增加，但響應幅度在刺激聲強度為閾上水平時(高于50～60 dB HL)甚至可能下降，而隨著頻率的增加，N1和P2波的振幅減小、潛伏期縮短[30]。李玉玲等[35]發(fā)現(xiàn)當刺激聲強度一定時，刺激聲頻率對CAEP的N1、P2波特性有顯著影響，低頻刺激聲/m/誘發(fā)的N1波振幅更大、N1波和P2波的潛伏期更長；當刺激聲頻率一定時，刺激聲強度對P1-N1-P2各波潛伏期和幅值特性均無顯著影響，這可能是因為其選擇的刺激聲強度為閾上水平有關(guān)。

3.7聽覺經(jīng)驗 聽覺經(jīng)驗也會對CAEP產(chǎn)生很大的影響。正常聽力成人對某一聲信號經(jīng)訓練后，其N1-P2峰間振幅值增大[8]。Tremblay等[36]對數(shù)名聽力正常的年輕人進行音節(jié)/ba/的兩個合成語音變體(濁音起始時間分別為-20 ms或-10 ms)的分辨訓練后，當受試者學會正確識別兩種刺激時，能觀察到CAEP的P1、N1和P2的振幅變化，并且P1和N1振幅的顯著變化記錄在右半球而不是左半球，相反，P2振幅的增加在兩側(cè)半球都能觀察到。

4 總結(jié)與展望

CAEP是探索大腦功能的重要電生理手段，由于它是一種自發(fā)的客觀聽覺生理反應，不依賴于個體的行為反應和主觀配合，故可成為客觀評價聽力障礙或認知障礙兒童聽覺能力發(fā)展的有效手段。CAEP可應用于評估聽閾、人工耳蝸術(shù)前聽覺通路的成熟程度、助聽器佩戴效果及人工耳蝸植入效果等，尤其是在客觀評估聽神經(jīng)病患者的聽閾及言語感知能力方面意義重大。此外，CAEP的其他成分如P300、MMN等，可應用于評估言語感知能力和中樞聽覺辨別能力、評價中樞系統(tǒng)發(fā)育狀態(tài)、診斷聽神經(jīng)病及中樞聽覺處理障礙等。隨著電生理技術(shù)的不斷發(fā)展和完善，CAEP作為一種有效的、可靠的客觀聽力檢查方法，具有廣泛的臨床應用前景。