川芎清腦顆粒治療偏頭痛的多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲研究*

李怡帆 李春蕊 王泊寧 黎明全 許予明 吳大勝 傅志儉 陳應(yīng)柱 毛 鵬 樊碧發(fā)

（1北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京100029；中日友好醫(yī)院2疼痛科；3日間手術(shù)中心，北京100029；4長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腦病科，長(zhǎng)春130021；5鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，鄭州450000；6吉林省人民醫(yī)院疼痛科，長(zhǎng)春130400；7山東省立醫(yī)院疼痛科，濟(jì)南250021；8蘇北人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，揚(yáng)州225001）

偏頭痛是一類(lèi)常見(jiàn)的神經(jīng)功能失常性疾病，表現(xiàn)為中重度頭痛，并常伴有惡心嘔吐、畏光、畏聲等癥狀[1]，嚴(yán)重影響病人日常工作和生活，也給社會(huì)帶來(lái)極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2,3]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，偏頭痛屬“頭痛”“頭風(fēng)”，系風(fēng)、火、痰、瘀阻滯經(jīng)絡(luò)所致[4]，但其確切病因仍不清楚，疼痛治療存在很大困難[5,6]。川芎清腦顆粒具有祛風(fēng)勝濕、活血止痛功效，能夠改善血管舒縮功能而減輕疼痛[7,8]。既往研究表明，其對(duì)偏頭痛有一定效果[9～10]，但缺少多中心的大樣本研究支持。本研究采用隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，觀察川芎清腦顆粒對(duì)偏頭痛的有效性和安全性。

方 法

1.一般資料

經(jīng)各醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，于中日友好醫(yī)院、長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、吉林省人民醫(yī)院、山東省立醫(yī)院和蘇北人民醫(yī)院進(jìn)行偏頭痛病人招募，并行干預(yù)和研究觀察。

2.研究方法

盲法：設(shè)盲對(duì)象包括本研究中的受試者、醫(yī)護(hù)人員，由不參與本研究的人員進(jìn)行。分組方法：采用數(shù)字隨機(jī)表法，將入選病人均分為川芎清腦顆粒組（治療組，n= 107）和安慰劑對(duì)照組（對(duì)照組，n= 107）。安慰劑：安慰劑為不含藥物的空白制劑，外觀、形狀、氣味及規(guī)格分別與治療組川芎清腦顆粒一致，由濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2011年《中國(guó)偏頭痛診斷治療指南》的偏頭痛（有先兆的偏頭痛或無(wú)先兆的偏頭痛）診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]；②疼痛數(shù)字評(píng)分法(numeric rating scales, NRS)≥4分；③入組前1個(gè)月發(fā)作次數(shù)＞ 2次；④年齡在18～65歲之間，至少有1年偏頭痛病史；⑤受試者知情，簽署知情同意書(shū)；⑥入組前停用其他偏頭痛治療藥物（如麥角胺類(lèi)制劑、鎮(zhèn)靜劑等）2周以上。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①特殊類(lèi)型的偏頭痛，如眼肌麻痹型偏頭痛、偏癱型偏頭痛、基底動(dòng)脈型偏頭痛等類(lèi)型；②長(zhǎng)期服用鎮(zhèn)痛藥或鎮(zhèn)痛藥依賴(lài)者；③合并重度心肺功能不全，肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，精神疾病病人；④?chē)?yán)重影響藥物吸收的胃腸疾病病人；⑤酒精或藥物濫用者；⑥過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)ρ芯坑盟幓蚱涑煞葸^(guò)敏者；⑦妊娠或哺乳期婦女、育齡婦女妊娠檢測(cè)為陽(yáng)性、計(jì)劃半年內(nèi)懷孕者或不能在整個(gè)研究期間采取醫(yī)學(xué)上可靠的避孕措施者。

3.干預(yù)方法

治療組口服川芎清腦顆粒（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)Z20060177）一次1袋(10 g)，一日3次；對(duì)照組口服川芎清腦顆粒安慰劑（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供）一次1袋(10 g)，一日3次。

4.觀察指標(biāo)

病人每日記錄頭痛日記卡，由不參與本研究的醫(yī)師獨(dú)立評(píng)價(jià)兩組病人服藥前4周內(nèi)、服藥4周、停藥4周內(nèi)共三個(gè)階段的頭痛程度、發(fā)作頻率、不良反應(yīng)和綜合測(cè)試評(píng)分，每個(gè)階段至少統(tǒng)計(jì)4次。①頭痛程度：疼痛強(qiáng)度評(píng)價(jià)采用NRS評(píng)分，記錄并統(tǒng)計(jì)三個(gè)階段內(nèi)病人頭痛NRS的平均分；②發(fā)作頻率：病人過(guò)去4周頭痛的發(fā)作次數(shù)；③安全性：記錄病人治療前后的生命體征、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，記錄治療期間的并發(fā)癥。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，定量資料以例數(shù)、均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(D)、最小值、最大值描述，定性資料以頻數(shù)表、百分率或構(gòu)成比描述。組間或組內(nèi)治療前后比較依據(jù)是否符合正態(tài)分布及方差齊質(zhì)性采用t檢驗(yàn)、X2檢驗(yàn)、Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

2016年4月至2017年12月，共招募就診于各中心的偏頭痛病人240例，結(jié)合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)及個(gè)人情況后排除16例，納入224例。研究階段脫落10例（治療組5例、對(duì)照組5例），共計(jì)214例病人參完成研究（治療組107例、對(duì)照組107例），兩組病人的年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、體溫、脈搏、呼吸、病程、收縮壓、舒張壓、頭痛程度、頭痛頻率及實(shí)驗(yàn)室檢查差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，見(jiàn)表1）。

組內(nèi)比較：治療組服藥4周時(shí)的頭痛NRS評(píng)分明顯低于治療前基礎(chǔ)值(3.75vs.4.49,P＜ 0.05)，頭痛月發(fā)作次數(shù)明顯少于治療前(2.80vs.7.51,P＜0.001)；停藥4周時(shí)，頭痛NRS評(píng)分進(jìn)一步降低，明顯低于服藥4周時(shí)的頭痛NRS評(píng)分(1.65vs.3.75,P＜ 0.001)，頭痛月發(fā)作次數(shù)也進(jìn)一步降低，明顯低于服藥4周時(shí)(1.50vs.2.80,P＜ 0.001)；對(duì)照組服藥4周和停藥4周時(shí)的NRS評(píng)分和頭痛月發(fā)作次數(shù)較治療前無(wú)明顯變化（P＞ 0.05，見(jiàn)表2、3）。

組間比較：兩組病人治療前頭痛的NRS評(píng)分和頭痛月發(fā)作次數(shù)無(wú)明顯差異(P＞ 0.05)。治療組服藥4周時(shí)的頭痛NRS評(píng)分明顯低于對(duì)照組(3.75vs.4.34,P＜ 0.001)，頭痛月發(fā)作次數(shù)明顯少于對(duì)照組(2.80vs.6.09,P＜ 0.001)；停藥4周時(shí)，治療組的頭痛NRS評(píng)分顯著低于對(duì)照組(1.65vs.4.16,P＜ 0.001)，頭痛月發(fā)作次數(shù)顯著少于對(duì)照組（1.50vs.6.45,P＜ 0.001，見(jiàn)表 2、3）。

安全性觀察：服藥過(guò)程中及服藥后4周，兩組病人的血常規(guī)、肝腎功、心電圖均未見(jiàn)顯著異常改變，未發(fā)生不良事件。

討 論

偏頭痛是最常見(jiàn)、最復(fù)雜的一類(lèi)原發(fā)性頭痛，臨床表現(xiàn)復(fù)雜而多變[12]，藥物治療以預(yù)防發(fā)作和對(duì)癥處理為主，主要包括鎮(zhèn)痛藥如對(duì)乙酰氨基酚、NSAIDs、麥角胺等[13]，但常因鎮(zhèn)痛效果差或病人不耐受而無(wú)法取得理想效果[4,14]。5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑舒馬曲坦是最早出現(xiàn)的偏頭痛特異性藥物，但只對(duì)偏頭痛急性期治療和叢集性頭痛有效[15]，而且無(wú)法用于嚴(yán)重心腦血管疾病病人[16]。因此，目前對(duì)偏頭痛治療的研究主要集中于特異性藥物的研發(fā)[17]。研究靶點(diǎn)主要包括：降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene related peptide, CGRP)受體、5-HT1F受體[18]、瞬時(shí)感受器電位香草酸(Transient receptor potential vanilloid, TRPV)受體[19]、GABA 受體[20]以及5-HT1B/1D受體和神經(jīng)元一氧化氮合酶(neuronal Nitric oxide synthesis, nNOS)[21]等，其中尤以CGRP受體的研究較多。2018年5月，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)了CGRP拮抗劑Aimovig用于成人預(yù)防偏頭痛[22]。2019年歐洲頭痛聯(lián)合會(huì)（European headache federation, EHF）發(fā)布了針對(duì)CGRP或CGRP受體的單克隆抗體用于偏頭痛預(yù)防治療的專(zhuān)家共識(shí)指南，認(rèn)為有中到高級(jí)證據(jù)支持雷諾單抗(erenumab)、氟莫那珠單抗(fremanezumab)和加卡那珠單抗(galcanezumab)治療慢性偏頭痛[23]，在偏頭痛的防治道路上邁出了新的一步。

表1 兩組病人的一般情況 (n = 107,D)Table 1 General information of patients in both groups (n = 107,D)

表1 兩組病人的一般情況 (n = 107,D)Table 1 General information of patients in both groups (n = 107,D)

對(duì)照組Control性別（男/女）Gender (Male/Female) 22/85 39/68年齡（歲）Age (Year)治療組Treatment 41.7±14.6 41.2±12.1職業(yè)（腦力/體力/無(wú)）Occupation (Mental/Physical/None) 65/16/26 70/16/21婚姻狀況（未婚/已婚）Marital status (Unmarried/Married) 26/81 20/87民族（漢族/其他）Nationality (Han/Others) 102/5 105/2體重指數(shù) (kg/m2)Body Mass Index (BMI, kg/m2) 22.7±4.3 22.3±3.8病程（年）Duration of migraine (Year) 7.5±8.4 7.1±6.9

表2 兩組病人治療前后的NRS評(píng)分 (n = 107,D)Table 2 NRS before and after treatment of the patients in both groups (n = 107,D)

表2 兩組病人治療前后的NRS評(píng)分 (n = 107,D)Table 2 NRS before and after treatment of the patients in both groups (n = 107,D)

*P ＜ 0.05，與對(duì)照組相比，compared with Control；***P ＜ 0.001，與對(duì)照組相比，compared with Control；###P ＜ 0.001，與治療前相比，compared with baseline；△△△P ＜ 0.001，與服藥 4 周時(shí)相比，compared with 4 weeks during the treatment.

組別Group治療前Baseline服藥4周4 weeks during treatment停藥4周4 weeks after treatment治療組Treatment 4.4±2.0 3.7±2.1*###1.6±1.6***###△△△對(duì)照組Control 4.1±1.5 4.3±1.8 4.1±1.7

表3 兩組病人治療前后的頭痛月發(fā)作次數(shù)（次/月，n = 107,D）Table 3 Frequency of headache attacks per month of the patients in both groups (attacks/month, n = 107,D)

表3 兩組病人治療前后的頭痛月發(fā)作次數(shù)（次/月，n = 107,D）Table 3 Frequency of headache attacks per month of the patients in both groups (attacks/month, n = 107,D)

***P ＜ 0.001，與對(duì)照組相比，compared with Control；###P ＜ 0.001，與治療前相比，compared with baseline ；△△△P ＜ 0.001，與服藥 4 周時(shí)相比，compared with 4 weeks during the treatment.

組別Group治療前Baseline治療4周4 weeks during treatment停藥4周4 weeks after treatment治療組Treatment 7.5±8.4 2.8±2.9***### 1.5±2.3***###△△△對(duì)照組Control 7.1±6.9 6.0±7.9 6.4±9.4

與此同時(shí)，祖國(guó)醫(yī)學(xué)對(duì)于偏頭痛治療的探索也從未停止。周建偉[24]等采取太陽(yáng)穴電針治療的方法獲得了比服用傳統(tǒng)藥物（去痛片、麥角胺咖啡因、安定）更好的止痛效果和更長(zhǎng)的緩解時(shí)間；周寧[25]等采用刺睛通竅療法，將眼針與中藥傳統(tǒng)湯劑相結(jié)合，較單純服用鹽酸氟桂利嗪膠囊有明顯優(yōu)勢(shì)。羅嗣祺[26]在偏頭痛常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，比較了不同選穴及針刺方法的療效差異，發(fā)現(xiàn)針刺均能對(duì)偏頭痛病人產(chǎn)生良好的療效。其中，以通督調(diào)神針刺法療效最優(yōu)，能夠調(diào)節(jié)病人血壓、增加病人血漿中5-HT濃度、改善病人生活質(zhì)量。王彰禹[27]、萬(wàn)梅[28]則分別采用經(jīng)方苓桂術(shù)甘湯基礎(chǔ)上加減化裁成的加減苓桂術(shù)甘湯，以及中藥蠲痛貼劑貼敷天牗穴及風(fēng)池穴的方法，也獲得了良好效果。這說(shuō)明，祖國(guó)醫(yī)學(xué)在解決偏頭痛這一臨床難題方面具有獨(dú)特的視角和一定的優(yōu)勢(shì)。本研究采用川芎清腦顆粒治療偏頭痛，疼痛程度和月發(fā)作次數(shù)都明顯降低，也再次證明了中醫(yī)藥在偏頭痛的治療上大有可為。

與大部分中醫(yī)治療偏頭痛的臨床研究不同，本研究采用隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心、前瞻性的研究方法，共觀察對(duì)比了214例偏頭痛病人，納入的樣本量較大，研究方法更為完善，所得到的偏頭痛緩解、月發(fā)作次數(shù)降低的結(jié)論更為可靠。另外，本研究采用的是中成藥口服的方法，與針灸、膏藥外用和傳統(tǒng)中藥湯劑相比，應(yīng)用更方便，這對(duì)占偏頭痛病人群比例較大的中青年病人來(lái)說(shuō)，無(wú)疑更富針對(duì)性和實(shí)用性。此外，本研究不僅觀察了病人服藥期間的療效，還觀察了停藥4周后病人的疼痛情況，結(jié)果令人鼓舞，發(fā)現(xiàn)川芎清腦顆粒不僅在服藥期間有明顯的頭痛緩解效應(yīng)，在停藥后的一段時(shí)間內(nèi)仍然能夠持續(xù)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)。盡管此發(fā)現(xiàn)的機(jī)制尚不清楚，但提示川芎清腦顆粒乃至祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療偏頭痛方面的巨大潛力。

關(guān)于偏頭痛的機(jī)制，目前有較為公認(rèn)有三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)激活、CGRP釋放、大腦皮層擴(kuò)布抑制和中樞敏化等假說(shuō)，也催生了基于以上假說(shuō)的各種藥物治療，雖然各有療效，但均有明顯的毒不良反應(yīng)，限制了西醫(yī)藥物的應(yīng)用。本研究采用的川芎清腦顆粒源自明代龔?fù)①t所著的《壽世保元》清上蠲痛湯，主要包括川芎、當(dāng)歸、防風(fēng)、白芷、麥冬、細(xì)辛、羌活、獨(dú)活、蒼術(shù)等。川芎善行頭目，活血通竅，祛風(fēng)止痛，為治療頭痛之要藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，其主要藥效成分是川芎揮發(fā)油，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、改善血管功能、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、解熱等藥理作用，但毒性極低[29]；白芷具有散風(fēng)除濕、通竅止痛、消腫排膿的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)白芷揮發(fā)油具有鎮(zhèn)痛作用，幾乎無(wú)不良反應(yīng)[30]；防風(fēng)能夠祛風(fēng)解表、勝濕止痛，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)其具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎抗凝血、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等功能，不良反應(yīng)也極為輕微[31]；當(dāng)歸補(bǔ)血活血、扶正潤(rùn)燥；細(xì)辛、羌活、獨(dú)活及蒼術(shù)等通竅散風(fēng)、通經(jīng)止痛，也無(wú)明顯不良反應(yīng)。整個(gè)組方協(xié)同作用，共奏扶正祛邪，通竅止痛之效，且無(wú)明顯毒不良反應(yīng)。本研究結(jié)果表明，服藥4周和停藥4周時(shí)病人均未發(fā)生任何并發(fā)癥也證實(shí)了川芎清腦顆粒極佳的安全性，這是任何西醫(yī)藥物所不能比擬的。

由于條件所限，本研究也存在一定的局限性，主要表現(xiàn)在僅觀察了偏頭痛的發(fā)作情況，缺乏對(duì)生活質(zhì)量的觀察，缺少對(duì)川芎清腦顆粒療效的潛在機(jī)制研究。

綜上所述，川芎清腦顆粒能夠有效降低輕中度偏頭痛病人的疼痛程度，減少發(fā)作次數(shù)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，療效持久，安全性好，是治療偏頭痛的有效藥物。