塞來昔布聯(lián)合漢防己甲素對膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期鎮(zhèn)痛效果的評價

鄭 博 許冠華 夏 超 葉家寬

（1浙江蕭山醫(yī)院骨科，杭州 311202；2杭州師范大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬蕭山第一醫(yī)院骨科，杭州 311200）

人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty, TKA)是比較常用而且成熟的一種手術(shù)方式，常用于終末期膝關(guān)節(jié)疾病的治療，以使得患膝關(guān)節(jié)功能得以改善、膝關(guān)節(jié)畸形矯正、患病關(guān)節(jié)的疼痛得以緩解為目的，從而提高病人生活質(zhì)量。然而TKA術(shù)后的疼痛一直是臨床醫(yī)生比較關(guān)注的問題，術(shù)后的疼痛使手術(shù)治療效果和病人滿意度受到嚴(yán)重影響，亦影響病人關(guān)節(jié)置換后的功能康復(fù)、以及心理和生理的康復(fù)[1]，故研究TKA術(shù)后更好的鎮(zhèn)痛非常重要且有意義的臨床課題，為探究塞來昔布聯(lián)合漢防己甲素片(tetrandrine, Tet)對TKA圍術(shù)期鎮(zhèn)痛、早期功能鍛煉及不良反應(yīng)的影響，筆者進行了如下研究，現(xiàn)介紹如下。

方 法

1.一般資料

選擇2014 年1月至2017年1月在浙江蕭山醫(yī)院因骨性關(guān)節(jié)炎行TKA病人96 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合對膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；②經(jīng)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會 (American Society of Anesthesiologists, ASA)分級I-II級；③符合全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)的適應(yīng)證；④病人及家屬知情同意治療和試驗方案，病人依從性高。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合全膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)適應(yīng)證和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②于1周內(nèi)服用阿司匹林藥物者或有麻醉過敏者[3]；③有明顯的肝、肺、腎功能不全以及心腦血管疾病者；④有突發(fā)疾病不能順利的完成試驗者[4,5]。

采用隨機數(shù)字表法將96例病人分為4組，每組24例，分別為塞來昔布膠囊組（A 組，生產(chǎn)企業(yè)：輝瑞制藥有限公司）、漢防己甲素片組（B組，生產(chǎn)企業(yè)：浙江華潤三九眾益制藥有限公司）、塞來昔布膠囊聯(lián)合漢防己甲素片組（C組） 和鹽酸曲馬多緩釋片組（D組，生產(chǎn)企業(yè)：萌蒂制藥有限公司）。A組24例，其中男 11 例，女 13例，年齡 53～78歲，平均(64.2±11.3)歲；B組24例，其中男12例，女12例，年齡 50～79 歲，平均(65.4±13.2)歲；C組24例，其中男13例，女11例，年齡 52～80歲，平均(66.7±14.0)歲；D組24例，其中男12例，女12例，年齡 50～78 歲，平均(65.6±13.7)歲。以上分組經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)。四組病人在性別、年齡等一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞ 0.05)。

2.方法

（1）鎮(zhèn)痛方法：入組病人于浙江蕭山醫(yī)院后均接受術(shù)前指導(dǎo)和健康教育，使病人掌握如何應(yīng)用量化工具來對疼痛度進行評估。將術(shù)后進行康復(fù)鍛煉的技術(shù)方法使病人及家屬明晰。A 組手術(shù)前3 天起開始給藥（200 mg，2次/日），術(shù)后6 h病人可進食后給藥（首次劑量200 mg，4 h后可再次服用200 mg，24 h內(nèi)不超過400 mg）；B 組手術(shù)前3 天起開始給藥（40 mg，3次/日），術(shù)后6 h開始給藥（首次劑量40 mg，4 h后再次服用40 mg ，24 h內(nèi)不超過240 mg）；C組手術(shù)前3天服用塞來昔布膠囊聯(lián)合漢防己甲素片（方法同A組和B組）；D組術(shù)前3天服用鹽酸曲馬多緩釋片（100 mg，1次/日）。4組病人治療期間若出現(xiàn)止痛效果欠佳、疼痛難忍，用鹽酸曲馬多注射液100 mg肌注補救止痛。術(shù)后根據(jù)病人要求進行鎮(zhèn)痛治療，并視病人疼痛程度決定停藥時間。

（2）鍛煉方法：入組病人的康復(fù)鍛煉采取相同方法：①手術(shù)當(dāng)天，鼓勵病人進行主動鍛煉，膝關(guān)節(jié)不做持續(xù)被動運動。病人麻醉清醒后，即開始進行踝泵練習(xí)，時間5 min /次，4～6次/天；②術(shù)后第1天，病人開始股四頭肌的長收縮鍛煉，每天300次以上；患肢進行重力鍛煉，病人于床沿坐下，膝關(guān)節(jié)保持自然下垂，繼而護士進行輔助伸直操作，每次30 min，每天2次；③術(shù)后第2天，病人于床沿坐下，膝關(guān)節(jié)保持自然下垂，患肢在上，健肢在下，練習(xí)膝關(guān)節(jié)的主動伸屈，每次30 min，每天2次；同時加強股四頭肌的長收縮鍛煉以及踝泵練習(xí)；④術(shù)后第3天，練習(xí)直抬腿，病人仰臥位，將膝關(guān)節(jié)伸直，直腿抬起，使足跟和床面達到 15 cm，持續(xù)5 s，每組5次，每天2～3組；在醫(yī)護人員看護下，借助助行器進行短距離的行走；⑤術(shù)后1周，練習(xí)坐位抗重力伸膝，每組15次左右，每天2～3組；⑥術(shù)后2周，加強抗重力伸膝練習(xí)；練習(xí)靜蹲，2 min/次，5 s間隔，每組5次，每天2組；⑦術(shù)后4 周，正常的生活、工作逐漸恢復(fù)[6]。

3.療效評價指標(biāo)

（1）運動與靜息狀態(tài)時疼痛緩解情況：采用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)對疼痛程度進行評分[7]。疼痛程度分為 0～10 分，疼痛程度依次增加。評分由病人本人進行。分別評定術(shù)后不同時間點（術(shù)后2、4、6、8、10、12、18、24、36、48 h）運動及靜息狀態(tài)下病人疼痛程度。

（2）術(shù)后關(guān)節(jié)活動度：于術(shù)后不同時間點（術(shù)后1、2、3、5、7 d）記錄關(guān)節(jié)康復(fù)鍛煉持續(xù)被動運動(continuous passive motion, CPM)時的疼痛評分、關(guān)節(jié)康復(fù)鍛煉持續(xù)被動運動角度、CPM達到90°所需時間[8]。

（3）病人滿意度和康復(fù)方案完成情況：病人于術(shù)后 4 周對自己的康復(fù)效果進行滿意度評估，滿意程度依次為：很滿意、滿意、一般和不滿意，滿意度= [（很滿意+滿意）/ 24]×100%；康復(fù)方案完成情況于術(shù)后 4 周評估，分為完成（完成康復(fù)方案95%以上），基本完成（完成康復(fù)方案75%～95%），未完成（完成康復(fù)方案75%以下），完成率= [“完成”病人人數(shù)/ 24]×100%。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

本研究數(shù)據(jù)錄入SPSS 19.0系統(tǒng)計算，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(D)表示，計量資料采用方差分析，計數(shù)資料采用X2檢驗，多樣本均數(shù)間比較使用單因素方差分析及其項下的兩兩比較方法(LSD-t)，P＜ 0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.運動與靜息狀態(tài)時疼痛緩解情況

術(shù)后靜息狀態(tài)A組與B組病人疼痛無明顯差異 (P＞ 0.05，P= 0.375，F(xiàn)= 0.827)，術(shù)后運動狀態(tài)A組與B組病人疼痛無明顯差異(P＞ 0.05，P= 0.404，F(xiàn)= 0.758)；C組與D組在各個時間段術(shù)后靜息狀態(tài)疼痛亦無明顯差異 (P＞ 0.05，P= 0.305，F(xiàn)= 1.114)，C組與D組在各個時間段術(shù)后運動狀態(tài)疼痛，亦無明顯差異(P＞ 0.05，P= 0.442，F(xiàn)= 0.641)，但C組與A組、B組比較，C組術(shù)后疼痛無論靜息狀態(tài)還是運動狀態(tài)皆明顯減輕 (P＜ 0.05，P= 0.000，F(xiàn)= 32.545)，4組病人術(shù)后48 h內(nèi)未曾用鹽酸曲馬多注射液肌注補救止痛（見表1、2）。

2.術(shù)后關(guān)節(jié)活動度

術(shù)前，各組病人膝關(guān)節(jié)在被動運動時均感到明顯疼痛，術(shù)后隨訪期間，病人CPM時疼痛評分均逐漸降低。C組疼痛情況較A組與B組明顯緩解(P＜ 0.05)，但C組與D組比較未見明顯差異(P＞ 0.05，P= 1.000，F(xiàn)= 1.538)；術(shù)后第 1天C組CPM角度較A組與B組大，隨著時間的延長，CPM角度逐漸加大，CPM達到90°四個組所需的時間依次為5.3±0.3天、5.6±0.4天、3.4±0.4天、3.6±0.5天，C組所需的時間較A組與B組明顯縮短(P＜ 0.05，P= 0.000，F(xiàn)= 42.435)；C組與D組比較，CPM達到90°所需的時間未見明顯差異(P＞0.05)。術(shù)后第7天，C組CPM角度增大到最大值，明顯高于單藥組A組與B組（P＜ 0.05，P= 0.000，F(xiàn)= 32.334，見表3、4）。

3.病人滿意度和康復(fù)方案完成情況

術(shù)后4周，A組康復(fù)完成12例、基本完成7例、未完成5例，完成率50%（12/24），B組分別是14例、6例、4例，完成率58.33%（14/24），C組分別是21例、3例、0例，完成率87.50%（21/24），D組分別是19例、3例、2例，完成率79.17% (19/24)。C組康復(fù)完成情況最好，完成率高于其他三組(P＜ 0.05)。

本次研究中A組病人滿意度中很滿意12例、滿意4例、一般3例、不滿意5例，滿意度66.67%(16/24)；B組分別是10例、5例、2例、7例，滿意度62.50% (15/24)；C組分別是21例、2例、1例、0例，滿意度95.83% (23/24)；D組分別是18例、1例、3例、2例，滿意度79.17% (19/24)。C組滿意度最高，與其他三組具有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜ 0.05)。

討 論

鎮(zhèn)痛是臨床外科面臨的棘手問題，術(shù)后疼痛會誘發(fā)并發(fā)癥、延后康復(fù)時間，降低病人生活質(zhì)量，有效的鎮(zhèn)痛可降低或消除病人煩躁焦慮的情緒，減少術(shù)后應(yīng)激反應(yīng)，促進組織創(chuàng)傷修復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。嗎啡類藥物是術(shù)后常用鎮(zhèn)痛方案，但較大劑量的使用會引起胃腸道、神經(jīng)精神、泌尿系統(tǒng)等不良反應(yīng)，存在一定局限性。塞來昔布屬于非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥物，對COX-1的親和力較小，可選擇性的抑制環(huán)氧化酶[9,10]，陳曉明等[11]在觀察塞來昔布治療老年髖關(guān)節(jié)術(shù)后鎮(zhèn)痛效果時指出，該藥物具有較好的鎮(zhèn)痛作用，可減少應(yīng)激反應(yīng)，提高痛閾及耐痛閾，可減少額外鎮(zhèn)痛藥的使用。漢防己甲素又稱粉防己堿，是防己科植物粉防己根部的提取物，是雙芐基異喹啉類生物堿之一，是粉防己的主要有效成分，有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制免疫、抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、抗矽肺、降壓、抗癲癇、抗腫瘤等[12,13]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，漢防己甲素能夠抑制ConA刺激人淋巴細(xì)胞磷酸肌醇代謝，使胞漿Ca2+升高，增加蛋白激酶C活性，并與抗脂多糖誘導(dǎo)的COX-2和iNOS表達相關(guān)。王飛[14]對49例關(guān)節(jié)周圍骨折術(shù)后病人應(yīng)用阿片類聯(lián)合漢防己甲素片的治療方案，結(jié)果顯示漢防己甲素片能夠減少阿片類藥物的使用。段曉峰等[15]對40例坐骨神經(jīng)痛病人進行漢防己甲素片的鎮(zhèn)痛治療，并指出漢防己甲素片可用于癌癥以外的多種疾病鎮(zhèn)痛治療。在本次研究中，我們采用塞來昔布膠囊聯(lián)合漢防己甲素片的多模式鎮(zhèn)痛方案，這種多模式鎮(zhèn)痛使不同作用機制的鎮(zhèn)痛藥作用于疼痛病理生理機制不同時相和靶點，可以彌補單一用藥的不足，減少并發(fā)癥的發(fā)生，可增強鎮(zhèn)痛效果而不增加不良反應(yīng)。從本次研究結(jié)果來看，單一使用塞來昔布的A組與單一使用漢防己甲素片的B組均可有效降低圍手術(shù)期的VSA評分，改善病人癥狀，然而與聯(lián)合用藥的C組比較來看，C組在靜息和運動狀態(tài)下的疼痛緩解情況均優(yōu)于A組及B組，印證了多模式鎮(zhèn)痛方案的優(yōu)勢。

表1 靜息狀態(tài)下疼痛緩解情況(n = 24,D)Table 1 The score of pain relief in the rest state (n = 24,D)

表1 靜息狀態(tài)下疼痛緩解情況(n = 24,D)Table 1 The score of pain relief in the rest state (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，與 A 組比較；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，與 B 組比較； #P ＜ 0.05, compared with group B.

10 12 18 24 36 48 A 3.32 0.34 3.94 0.37 3.87 0.41 3.73 0.54 3.03 0.37 3.14 0.46 3.22 0.11 3.37 0.39 3.52 0.47 3.46 0.23 B 3.21 0.25 4.16 0.56 3.43 0.29 3.88 0.18 2.98 0.28 3.09 0.31 3.11 0.49 3.26 0.62 3.31 0.35 3.31 0.74 C 2.52 0.47*#1.94 0.31*#2.17 0.38*#2.35 0.27*#2.03 0.83*#2.44 0.66*#1.96 0.72*#1.89 0.72*#1.92 0.40*#2.17 0.15*#D 2.66 0.19 2.01 0.28 2.15 0.30 2.28 0.48 2.37 0.61 2.51 0.39 2.15 0.43 2.06 0.32 2.11 0.25 2.13 0.29組別Group術(shù)后Postoperative (h)2 4 6 8

表2 運動狀態(tài)下疼痛緩解情況(n = 24,D)Table 2 The score of pain relief in the motion state (n = 24,D)

表2 運動狀態(tài)下疼痛緩解情況(n = 24,D)Table 2 The score of pain relief in the motion state (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，與 A 組比較；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，與 B 組比較；#P ＜ 0.05, compared with group B.

12 24 36 48 A 6.181 0.35 5.851 0.37 5.141 0.59 5.371 0.39 5.521 0.37 5.161 0.63 B 5.881 0.19 5.491 0.44 5.211 0.47 5.261 0.62 5.311 0.29 4.981 0.32 C 3.671 0.50*# 3.781 0.29*# 3.441 0.37*# 3.161 0.39*# 2.921 0.34**## 3.171 0.65**#D 3.751 0.42 3.921 0.37 3.311 0.43 3.061 0.64 3.111 0.45 3.131 0.47組別Group術(shù)后Postoperative (h)4 8

表3 關(guān)節(jié)持續(xù)被動運動疼痛評分(n = 24,D)Table 3 The score of pain in continuous passive motion (n = 24,D)

表3 關(guān)節(jié)持續(xù)被動運動疼痛評分(n = 24,D)Table 3 The score of pain in continuous passive motion (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，與 A 組比較；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，與 B 組比較；#P ＜ 0.05, compared with group B.

組別Group 14 28 A術(shù)后Postoperative1 (d )1 2 3 5 7 8.53±0.27 8.79±0.63 7.60±0.38 6.38±0.62 5.76±0.44 4.62±0.76 3.38±0.26 B 8.67±0.32 8.66±0.39 7.39±0.63 6.53±0.39 5.55±0.29 4.79±0.39 3.02±0.47 6.78±0.58*# 7.15±0.55*# 5.49±0.28*# 4.17±0.29*# 4.06±0.14*# 3.37±0.38*# 2.21±0.19*#D 6.54±0.36 7.26±0.78 5.15±0.31 4.04±0.21 3.97±0.57 3.33±0.43 2.21±0.20 C

表4 關(guān)節(jié)持續(xù)被動運動角度(n = 24,D)Table 4 The angle of joints in continuous passive motion (n = 24,D)

表4 關(guān)節(jié)持續(xù)被動運動角度(n = 24,D)Table 4 The angle of joints in continuous passive motion (n = 24,D)

*P ＜ 0.05，與 A 組比較；*P ＜ 0.05, compared with group A；#P ＜ 0.05，與 B 組比較；#P ＜ 0.05, compared with group B.

組別Group術(shù)后Postoperative (d )1 2 3 5 7 A 25.65±2.35 57.83±5.75 75.48±4.52 87.55±8.44 115.68±12.79 B 26.43±1.87 56.73±5.48 73.73±6.31 88.39±10.53 127.59±8.82 35.87±3.41*# 75.45±6.81*# 89.65±9.87*# 125.63±6.59*# 148.73±13.76*#D 36.59±2.79 77.88±6.62 87.48±9.05 123.55±11.09 144.32±10.31 C

表5 兩組病人康復(fù)完成情況 [n = 24, (%)]Table 5 Rehabilitation of two groups of patients [n = 24, (%)]

表6 兩組病人滿意程度[n = 24, (%)]Table 6 Satisfaction of two groups of patients [n = 24, (%)]

然而研究發(fā)現(xiàn)成功的TKA手術(shù)后仍有30%左右的病人存在膝關(guān)節(jié)及周圍不同程度的慢性疼痛[16]。而TKA術(shù)后疼痛是否可以有效緩解與早期功能鍛煉密切相關(guān)[17]。TKA術(shù)后疼痛會使部分病人拒絕康復(fù)練習(xí)，早期的康復(fù)鍛煉很難去實施[18,19]。從本次觀察情況來看，聯(lián)合用藥的C組在持續(xù)被動運動疼痛評分與運動角度方面均優(yōu)于單一用藥的A組、B組，體現(xiàn)出了多模式鎮(zhèn)痛的優(yōu)點。同時，與鹽酸曲馬多緩釋片治療的D組比較，C組在術(shù)后更長時間效果表現(xiàn)中體現(xiàn)出了較好的情況。說明塞來昔布聯(lián)合漢防己甲素能夠更加持久的鎮(zhèn)痛，而鹽酸曲馬多的藥效持續(xù)時間有限。

塞來昔布膠囊聯(lián)合漢防己甲素片在膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期具有鎮(zhèn)痛療效確切、有助于早期功能鍛煉的優(yōu)點，故具有臨床應(yīng)用價值和推廣價值。本研究的缺點是樣本量較少且為非盲法評價和單一中心評價，因此研究的結(jié)果可能具有一定的局限性，我們非常希望有更多的臨床研究者來論證聯(lián)合用藥的鎮(zhèn)痛方式。