短時(shí)程脊髓電刺激對(duì)不同病程帶狀皰疹性神經(jīng)痛的療效分析*

黃佳彬 楊少敏 孫武平 蔣昌宇 周潔華 李迪森 熊東林 肖禮祖

（廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳南山醫(yī)院疼痛科 深圳市疼痛學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，深圳518052）

帶狀皰疹性神經(jīng)痛(zoster-related neuralgia,ZRN)是指帶狀皰疹病人在出皰疹期間及皰疹愈合后出現(xiàn)的神經(jīng)痛。有些病人的疼痛在帶狀皰疹皮損愈合后仍會(huì)持續(xù)數(shù)月，甚至數(shù)年[1]。根據(jù)病程可分為病程小于1個(gè)月的急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛(acute herpetic neuralgia, AHN)、病程于1至3個(gè)月之間的亞急性帶狀皰疹性神經(jīng)痛(subacute herpetic neuralgia, SHN)以及病程3個(gè)月以上的皰疹后神經(jīng)痛(post herpetic neuralgia, PHN)[2,3]。2019年國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)流行病學(xué)研究[4]針對(duì)國(guó)內(nèi)7個(gè)城市24家醫(yī)院的36170名帶狀皰疹病人進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，顯示帶狀皰疹發(fā)病率約為7.7%，其中PHN的發(fā)生率約為29.8%。而國(guó)外研究[5,6]表明PHN在帶狀皰疹病人中的發(fā)病率約為5%～30%。隨著年齡增長(zhǎng)，PHN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加，50歲以上的HZ病人中約20%會(huì)發(fā)生PHN，其中有30%～50%的PHN病人病程超過一年，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

ZRN病人目前的主要治療方法有藥物和（或）微創(chuàng)介入治療，2015年國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)關(guān)于神經(jīng)病理性疼痛治療指南中推薦抗驚厥藥和三環(huán)類抗抑郁藥為一線用藥，阿片類藥物為二線用藥[7]，但由于很多老年病人藥物治療療效不佳，或由于藥物出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)而被迫停藥[8～10]。目前已有研究[7]表明早期的微創(chuàng)介入手術(shù)可以快速緩解ZRN，同時(shí)減少PHN的發(fā)生率。然而大多數(shù)ZRN的老年病人往往有心腦血管、糖尿病等基礎(chǔ)病，增加了硬膜外阻滯或交感神經(jīng)阻滯的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。也有研究表明硬膜外單次注射及交感神經(jīng)阻滯，不能有效預(yù)防PHN的發(fā)生[11]，還可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后尿潴留、低血壓或便秘等癥狀。

近幾年，國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道，短時(shí)程脊髓電刺激術(shù)(temporary spinal cord stimulation, tSCS)治療帶狀皰疹性神經(jīng)痛[12～18]。2002 年 Harked 等[12]首次觀察到使用電刺激技術(shù)對(duì)4例AHN病人的鎮(zhèn)痛效果。2017年一項(xiàng)關(guān)于電刺激治療的研究[19]總結(jié)出接受tSCS治療的病人中有77.8%的病人疼痛得到長(zhǎng)期緩解（VAS下降50%），疼痛評(píng)分平均下降57.0%，但平均隨訪時(shí)間僅為3.2個(gè)月。目前仍缺乏tSCS治療ZRN的不同病程的大樣本、長(zhǎng)期隨訪的研究。本文采用回顧性研究方法針對(duì)99例不同病程的ZRN病人，均經(jīng)藥物治療無效后采用tSCS治療，對(duì)疼痛程度、睡眠質(zhì)量及藥物使用情況等指標(biāo)進(jìn)行觀察并隨訪了12個(gè)月，現(xiàn)報(bào)道如下。

方 法

1.一般資料

本研究經(jīng)由廣東醫(yī)科大學(xué)附屬深圳南山醫(yī)院倫理委員會(huì)同意，所有病人均已簽署書面知情同意書。隨機(jī)抽取本院自2013年11月至2017年11月收治ZRN的病人。病人的數(shù)據(jù)來自住院病歷、病例報(bào)告表以及隨訪不同時(shí)間點(diǎn)的調(diào)查問卷。初步篩選出151例接受tSCS治療的ZRN病人，納入符合本研究納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的病人共99例。包括42例AHN病人，34例SHN病人以及23例PHN病人。病人基本情況見表1，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖見圖1。

納入標(biāo)準(zhǔn)：VAS≥5的ZRN病人；50歲以上病人；病人接受7～14天的電刺激療程；刺激模式均為傳統(tǒng)強(qiáng)直性低頻脊髓電刺激（40或50 Hz）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤活動(dòng)期的病人或既往有精神疾病的病人；ZRN累及三叉神經(jīng)的病人；因電極移位或感染而導(dǎo)致治療中斷的病人；或在一年隨訪期間接受其他治療(植入永久電刺激或其他介入治療)的病人。

2.tSCS手術(shù)治療

（1）手術(shù)操作：tSCS的放置部位取決于皰疹累及的神經(jīng)節(jié)段。整個(gè)tSCS的操作過程均在DSA室(digital subtraction angiography, DSA)，病人取俯臥位，首先在DSA設(shè)備引導(dǎo)下定位穿刺，1%利多卡因局部麻醉后，在實(shí)時(shí)DSA設(shè)備引導(dǎo)下將8觸點(diǎn)測(cè)試電刺激電極(Model: 3874, Medtronic Inc.Minneapolis, USA or 3189, Abbott, Plano Texas, USA)植入硬膜外腔，植入電極放置于相應(yīng)目標(biāo)脊髓節(jié)段背側(cè)，并進(jìn)行測(cè)試，根據(jù)測(cè)試結(jié)果微調(diào)電極位置直至病人疼痛區(qū)域緩解50%以上的疼痛[20]。

（2）電刺激時(shí)長(zhǎng)：術(shù)后為降低感染風(fēng)險(xiǎn)，病人的電刺激療程一般在7～14天之間（少部分病人延長(zhǎng)至30天），術(shù)后藥物治療方案按需減量。

表1 病人的基本信息(EM)Table 1 General characteristics of patients (EM)

表1 病人的基本信息(EM)Table 1 General characteristics of patients (EM)

AHN SHN PHN P值P-value年齡（歲）Age (Years) 67.4±1.4 72.0±1.3 70.0±1.5 P ＞ 0.05性別（男/女）Gender (M/F) 20/22 22/12 14/9 P ＞ 0.05病程（天）Pain duration (d) 16.5±1.2 46.4±2.3 640.3±173.6 P ＜ 0.001左/右，例Left/right (n) 20/22 20/14 14/9 P ＞ 0.05受累神經(jīng)節(jié)段（例）Involved dermatome (n)P ＞ 0.05頸（例）Cervical ( n) 7 9 1胸（例）Thoracic (n) 27 21 20腰骶（例）Lumbosacral (n) 8 4 2合并癥（例）Comorbidity (n) 29 22 14 P ＞ 0.05 tSCS治療時(shí)長(zhǎng)（天）Duration of tSCS treatment (d) 12.9±0.4 13.9±0.6 13.1±0.8 P ＞ 0.05術(shù)前PSQI PSQI before tSCS 15.4±0.3 16.5±0.2 16.3±0.3 P ＞ 0.05術(shù)前VAS VAS before tSCS 7.1±0.2 7.1±0.1 6.7±0.2 P ＞ 0.05

圖1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)流程圖及隨訪月份及對(duì)應(yīng)失訪人數(shù)Fig.1 Flow diagram presents study-design and patient follow-up

3.評(píng)估方法

（1）采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale,VAS)評(píng)定ZRN的疼痛程度（0 =無疼痛，10 =無法忍受的疼痛），分別在術(shù)前、術(shù)后以及術(shù)后1、3、6、12個(gè)月對(duì)病人進(jìn)行評(píng)估。

（2）采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)用于評(píng)定睡眠質(zhì)量以反映生活質(zhì)量。PSQI總分范圍是0至20，得分越低表示睡眠質(zhì)量越好，以此評(píng)估總體睡眠質(zhì)量[21]。分別記錄術(shù)前、術(shù)后以及術(shù)后1、3、6、12個(gè)月的PSQI評(píng)分。

（3）記錄病人是否服用各類鎮(zhèn)痛藥物（包括NSAIDs、抗驚厥藥、抗抑郁藥、曲馬多、阿片類藥物），最后通過各類鎮(zhèn)痛藥物的使用人數(shù)反映各組疼痛情況。同樣，分別記錄術(shù)前、術(shù)后以及術(shù)后1、3、6、12個(gè)月的各類鎮(zhèn)痛藥物使用情況。

（4）所有病人經(jīng)過3個(gè)月治療后如果VAS≥3分且仍需要服藥，則認(rèn)為產(chǎn)生PHN，在隨訪3、6、12個(gè)月后觀察三組PHN病人的人數(shù)比例來評(píng)估總有效率。

（5）在病人的住院病歷及隨訪報(bào)告記錄病人有無出現(xiàn)出血、感染、電極移位等情況。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)評(píng)估數(shù)據(jù)的正態(tài)性，并用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤 (EM)描述連續(xù)變量。分類變量采用卡方檢驗(yàn)或Fisher檢驗(yàn)。利用直線回歸方程表示各組鎮(zhèn)痛藥物使用人數(shù)的線性變化。兩組間的差異采用t檢驗(yàn)或雙因素方差分析，并采用Bonferroni事后檢驗(yàn)法進(jìn)行比較。所有統(tǒng)計(jì)分析均使用R統(tǒng)計(jì)環(huán)境（Windows 64位R-3.5.1）和ggplot2的程序制作圖表。P＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.VAS與PSQI評(píng)分

總體來說，兩項(xiàng)評(píng)分趨勢(shì)基本一致，所有ZRN病人在術(shù)后及隨訪第1、3、6、12個(gè)月時(shí)VAS及PSQI評(píng)分均明顯低于術(shù)前（P＜ 0.001，見圖2A，圖3A）。分為AHN組、SHN組和PHN組等3組，比較術(shù)后1、3、6和12個(gè)月的VAS及PSQI評(píng)分，AHN組的術(shù)后VAS及PSQI評(píng)分最低且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜ 0.001)。其次，AHN組和SHN組在術(shù)后任一時(shí)間點(diǎn)VAS及PSQI評(píng)分較PHN組顯著下降(P＜ 0.001)。與SHN組相比，AHN組在隨訪1、3、6、12個(gè)月時(shí)VAS及PSQI評(píng)分下降幅度更大（P＜ 0.001，見圖2B，圖3B）。另外，與術(shù)后相比，SHN組和PHN組在tSCS后1個(gè)月有顯著反彈（見圖2C，圖3C）。而在AHN組則沒有這種現(xiàn)象。

2.鎮(zhèn)痛藥物使用人數(shù)

本研究中病人所使用的鎮(zhèn)痛藥物包括非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（在AHN組或SHN組中使用為主）、抗驚厥藥、抗抑郁藥、曲馬多和阿片類藥物。在tSCS后，以及在1、3、6和12個(gè)月的隨訪時(shí)間點(diǎn)，與術(shù)前的藥物使用情況相比，鎮(zhèn)痛藥使用人數(shù)普遍呈下降趨勢(shì)（見圖4A）。通過計(jì)算AHN、SHN及PHN病人治療后各鎮(zhèn)痛藥使用人數(shù)，進(jìn)行線性回歸分析（見圖4B-F）。AHN組線性梯度斜率最大，PHN斜率最小（見圖4B-F）。PHN組各鎮(zhèn)痛藥的使用人數(shù)下降速度較AHN組慢。

3.總有效率

隨訪3、6和12個(gè)月后， AHN組分別有14.28% (6/42)、2.38% (1/42)和 2.5% (1/40)的病人留下PHN，總有效率最高；SHN組則分別有43.75%(14/32)、24.14% (7/29)和 16.00% (4/25)的 病 人 留下PHN，總有效率相對(duì)較低；而PHN組分別有90.48% (19/21)、68.42% (13/19)和 62.50% (10/16)的病人留下PHN，總有效率最低（見表2）。

4.不良反應(yīng)

術(shù)中及整個(gè)隨訪期間未觀察到嚴(yán)重不良事件。無病人因不良反應(yīng)而退出tSCS治療。隨訪12個(gè)月，共有輕微電極移位（9例）和局部感染（6例），但均不影響tSCS的治療。

討 論

帶狀皰疹性神經(jīng)痛尤其是帶狀皰疹后神經(jīng)痛可長(zhǎng)期嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，且對(duì)社會(huì)醫(yī)療保健系統(tǒng)造成一定負(fù)擔(dān)，故迫切需要防止AHN/SHN病人產(chǎn)生后遺神經(jīng)痛[5]。此外，帶狀皰疹常見于伴有慢性疾病的老年人，在藥物治療無效或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)，可采用tSCS治療。本研究從151例接受tSCS治療的ZRN病人中篩選出99例病人進(jìn)行回顧性研究，其中42例AHN，34例SHN，23例PHN，經(jīng)過一年的隨訪，發(fā)現(xiàn)病人的疼痛程度(VAS)明顯降低，睡眠質(zhì)量（PSQI評(píng)分）均明顯改善(P＜ 0.001)；AHN組與SHN組均較PHN組改善更明顯（P＜ 0.001，見圖2、3）。而且AHN組的下降程度比SHN組更明顯（P＜ 0.001，見圖2、3），除了疼痛程度及睡眠質(zhì)量明顯改善外，其鎮(zhèn)痛藥物使用人數(shù)的比例也明顯下降，下降比例也是AHN組最明顯，其次是SHN組，PHN組用藥人數(shù)下降最慢。即tSCS治療病程在3個(gè)月內(nèi)的帶狀皰疹病人疼痛緩解效果較好，這與既往研究結(jié)果較為相似[12～14,16]。最近，Dong等[16]采用tSCS治療了46例ZRN病人并隨訪了12個(gè)月，也取得了很好的療效；然而該研究結(jié)果顯示tSCS對(duì)不同病程ZRN病人的療效無顯著差異，這一點(diǎn)與本研究不符。主要是該研究只比較了tSCS治療后短期的結(jié)果，而未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，加上該研究的樣本量較小，無法進(jìn)行分組并長(zhǎng)期隨訪。有趣的是，本研究還發(fā)現(xiàn)SHN組和PHN組的VAS和PSQI評(píng)分在tSCS治療后1個(gè)月有反彈現(xiàn)象，隨后在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月又繼續(xù)下降，而AHN組則無反彈現(xiàn)象。SHN和PHN病人在tSCS治療后拔出電極，仍能維持一段時(shí)間鎮(zhèn)痛，隨后又反復(fù)，可能與SCS的延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛效應(yīng)有關(guān)[22～24]，這也間接說明SHN和PHN病人病史較久，神經(jīng)損害較重可能需要更長(zhǎng)的SCS治療時(shí)間，而AHN病人病史短，神經(jīng)損害輕，經(jīng)過7～14天的SCS治療仍有修復(fù)的可能。在臨床中，我們觀察到部分PHN病人，病程約為1 年，接受了1～2年的永久性 SCS 治療后可完全緩解疼痛，并在之后拔除電極和脈沖發(fā)生器，這與之前Kumar等[25]的結(jié)果一致。

圖2 VAS評(píng)分(EM)Fig.2 VAS score (EM)

圖3 PSQI評(píng)分(EM)Fig.3 PSQI score (EM)

表2 AHN, SHN及PHN組在隨訪第3，6和12個(gè)月的PHN發(fā)生率(EM)Table 2 The incidence of PHN at the 3, 6, 12 month in AHN, SHN and PHN groups (EM)

表2 AHN, SHN及PHN組在隨訪第3，6和12個(gè)月的PHN發(fā)生率(EM)Table 2 The incidence of PHN at the 3, 6, 12 month in AHN, SHN and PHN groups (EM)

組別Group 12月12 month AHN 6/42, 14.29% 1/42, 2.38% 1/40, 2.50%SHN 14/32, 43.75% 7/29, 24.14% 4/25, 16.00%PHN 19/21, 90.48% 13/19, 68.42% 10/16, 62.50%合計(jì)Total 39/95, 41.05% 21/90, 23.33% 15/81, 18.51%PHN的發(fā)生率（PHN人數(shù)/病人總數(shù)，PHN%）Incidence of PHN (no.of PHN/ no.of patients, % of PHN)3月3 month 6月6 month

圖4 鎮(zhèn)痛藥物使用人數(shù)變化圖（包括非甾體類、抗驚厥類、抗抑郁類、曲馬多及強(qiáng)阿片類藥物）Fig.4 The consumed analgesic agents included were NSAIDs (AHN or SHN), antiepileptic, antidepressant agents, tramadol and opioids

本研究表明，當(dāng)藥物或硬膜外神經(jīng)阻滯治療均無效時(shí)，tSCS對(duì)AHN是一種非常有效的治療方法。隨訪3個(gè)月后，14.29% AHN病人的后遺痛仍需要藥物治療，在6及12個(gè)月的隨訪中，AHN組后遺痛的比率下降到2.38%和2.50%，這一比例明顯低于同年齡中PHN的發(fā)生率[5]，說明tSCS能明顯減少PHN的發(fā)生率。而SHN組的3、6、12月隨訪情況為：43.75%，24.14%和16.00%，而PHN組在3、6及12個(gè)月隨訪中存在疼痛的比例為：90.48%，68.42%和62.50%?？梢妕SCS對(duì)急性期或亞急性期的AHN及SHN病人可更好地減少PHN的發(fā)生，而PHN在術(shù)后可有明顯反跳現(xiàn)象?？赡苁遣∈范痰腁HN與SHN病人尚未形成中樞敏化，神經(jīng)病理性損傷不嚴(yán)重，經(jīng)過tSCS治療仍可修復(fù)，而PHN病人可能已形成中樞敏化，其神經(jīng)損害較重，短時(shí)間的SCS治療難以逆轉(zhuǎn)，故tSCS治療的遠(yuǎn)期鎮(zhèn)痛效果差[26～28]。

SCS的治療過程中常為保證良好的鎮(zhèn)痛效果，電刺激產(chǎn)生的“麻刺感”應(yīng)能覆蓋疼痛[29]。因此，理想的“麻刺感”覆蓋是實(shí)現(xiàn)有效tSCS效果的關(guān)鍵。本研究中99例病人的tSCS手術(shù)成功，至少80%以上的疼痛區(qū)域被刺激感覺異常所覆蓋，原則是如果不能通過單根電極背柱刺激獲得穩(wěn)定的疼痛覆蓋范圍，則應(yīng)考慮植入另外一根電極。如果帶狀皰疹分布在頸、胸、高腰段（如L1-3），可優(yōu)先嘗試背根神經(jīng)刺激法，因其能提供更準(zhǔn)確的刺激范圍[15,30]。否則將使用傳統(tǒng)脊髓電刺激電極位置。本研究觀察到9.09% (9/99) 電極移位和6.06% (6/99)局部感染，未發(fā)現(xiàn)任何類似硬膜外血腫、脊髓損傷或神經(jīng)損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥?？梢姸虝r(shí)程脊髓電刺激可安全有效治療皰疹性神經(jīng)痛，同時(shí)早期治療可預(yù)防PHN的發(fā)生。

綜上所述，在ZRN的早期，如AHN或SHN，tSCS可有效預(yù)防PHN發(fā)生。尤其適用于那些藥物治療無效、無法耐受藥物不良反應(yīng)或不能耐受其他介入治療的老年病人。

tSCS治療ZRN無需植入脈沖發(fā)生器，簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、可少用甚至不需要藥物，因此受到病人歡迎。在本研究中，我們研究了tSCS治療ZRN的療效，與PHN相比，tSCS治療AHN和SHN時(shí)效果更佳。并能預(yù)防早期ZRN發(fā)展為PHN。可見tSCS是一種治療早期頑固性ZRN非常安全有效的微創(chuàng)技術(shù)。