Medley TL,Miteff C,Andrews I,Ware T,Cheung M,Monagle P,Mandelstam S,Wray A,Pridmore C,Troedson C,Dale RC,Fahey M,Sinclair A,Walsh P,Stojanovski S,Macka MT

徐佳麗 吳川杰 肖瀟 呂俊萱 張博維 吉訓(xùn)明 譯

在世界范圍內(nèi)，卒中是導(dǎo)致兒童患病和死亡的主要原因。 全球疾病負(fù)擔(dān)研究報(bào)告顯示，自1990年至2013年，兒童卒中人數(shù)增加了35%。兒童動(dòng)脈缺血性卒中(arterial ischemic stroke，AIS)的年發(fā)病率為(1.2～2.1)/105[1-3]，出血性卒中 (hemorrhagic stroke，HS)的年發(fā)病率為(0.7～5.1) /105[3-5]，由于卒中本身或相關(guān)的潛在疾病，二者的病死率分別為3.6%～14.0%[6-9]和6%～54%[3-5]。然而，澳大利亞兒童卒中的發(fā)病率仍然未知。

超過(guò)一半的卒中患兒存在長(zhǎng)期的神經(jīng)功能損傷，且其中復(fù)發(fā)卒中占10%～20%。卒中對(duì)家庭、社區(qū)和衛(wèi)生系統(tǒng)均提出了很高的要求。來(lái)自美國(guó)的研究估計(jì)，每例患兒急性期住院治療的平均費(fèi)用為20 972美元[10]，而每例患兒5年的直接費(fèi)用為130 000美元[11]，這些費(fèi)用難以與澳大利亞醫(yī)療系統(tǒng)現(xiàn)狀對(duì)應(yīng)，因此進(jìn)行全面的經(jīng)濟(jì)分析應(yīng)是澳大利亞的研究重點(diǎn)。兒童卒中在危險(xiǎn)因素、病因和病理生理學(xué)方面與成人卒中不同[1,12]。單臂的病例研究數(shù)據(jù)表明，非動(dòng)脈粥樣硬化性動(dòng)脈病變和心臟病是兒童期AIS最常見(jiàn)的病因[1-2,12]，而動(dòng)靜脈畸形是HS的最常見(jiàn)病因[13-14]。

1/3的AIS患兒年齡不到1歲，1/2的AIS患兒不到5歲[15]?！皶r(shí)間就是大腦”的口號(hào)非常適用于患兒，因?yàn)闊o(wú)法運(yùn)用再灌注治療挽救其腦組織則意味著更差的功能預(yù)后，并且幸存者也將面臨幾十年的殘疾生活。兒童大腦還未發(fā)育成熟，卒中預(yù)后可能與成人不同，患兒未能正常發(fā)育的后果與神經(jīng)功能損害同樣嚴(yán)重。假性卒中發(fā)生率較高，與年齡相關(guān)的病因、臨床表現(xiàn)和合并癥的多樣性均是兒童卒中早期診斷的重要挑戰(zhàn)，而且需要根據(jù)兒童特點(diǎn)來(lái)制定診斷方法。

由于凝血系統(tǒng)的發(fā)育差異，目前尚不清楚兒童是否對(duì)再灌注和二級(jí)預(yù)防治療有不同的藥理反應(yīng)。因此將成人指南直接應(yīng)用于兒童卒中的研究和管理不合適。

本指南涉及兒童AIS和非創(chuàng)傷性顱內(nèi)HS，包括29 d～18歲的兒童和患有較高卒中風(fēng)險(xiǎn)的先天性心臟病新生兒和兒童，不包括腦靜脈血栓形成、Moyamoya病或鐮狀細(xì)胞病及非心源性圍產(chǎn)期卒中或脊髓卒中。

1 指南制定方法

澳大利亞兒童卒中咨詢委員會(huì)代表澳大利亞所有高級(jí)兒科中心的主要臨床專(zhuān)家和指南制定小組，就臨床重要性的問(wèn)題達(dá)成一致，為指南的重點(diǎn)領(lǐng)域及涉及范圍提供建議。專(zhuān)家小組自Pubmed和EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)地篩查文獻(xiàn)(僅限于英語(yǔ))，主要為過(guò)去10年的兒科研究以及超過(guò)10年的關(guān)鍵相關(guān)性研究。每個(gè)問(wèn)題的最終搜索關(guān)鍵詞可以在兒童卒中診斷和急性期管理——技術(shù)文件中找到[16]。文獻(xiàn)被獨(dú)立篩選納入并使用SIGN方法[17]，由兩名委員會(huì)成員評(píng)估其質(zhì)量，質(zhì)量相互沖突時(shí)由第三位審閱者解決。如果有現(xiàn)有的指南則使用AGREE Ⅱ方法進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估[18]。我們創(chuàng)建每個(gè)問(wèn)題的證據(jù)總結(jié)表，以提供相關(guān)文獻(xiàn)的概要，然后根據(jù)其數(shù)量、質(zhì)量、一致性、臨床影響、普遍性和實(shí)用性進(jìn)行評(píng)分(應(yīng)用國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)系統(tǒng))。根據(jù)推薦、評(píng)估、發(fā)展和評(píng)價(jià)(recommendation,assessment,development and evaluation，GRADE)系統(tǒng)對(duì)推薦進(jìn)行強(qiáng)弱分級(jí)[19]，以評(píng)價(jià)該推薦對(duì)卒中兒童的益處，最后對(duì)所有證據(jù)進(jìn)行總結(jié)后得出的推薦須獲得全體委員會(huì)批準(zhǔn)。初步指南經(jīng)歷了有針對(duì)性的外部探討，以盲審方式回顧，以及采用共識(shí)的流程修改推薦。

2 澳大利亞兒童卒中臨床指南推薦

以下的章節(jié)概述了兒童卒中的診斷和急性期處理的推薦。我們應(yīng)用人口、干預(yù)或暴露、比較和預(yù)后(population,intervention or exposure,comparison and outcome，PICO)框架制定有重要意義的臨床問(wèn)題。這些問(wèn)題提供了重點(diǎn)領(lǐng)域的信息，包括：(1)急診科卒中的臨床鑒別；(2)確定診斷的神經(jīng)影像學(xué)；(3)調(diào)查及確定潛在的病因；(4)穩(wěn)定可控的因素(如癲癇發(fā)作)以減少進(jìn)一步損傷；(5)治療上包括靜脈溶栓和血管內(nèi)再灌注治療，二級(jí)預(yù)防(抗血小板聚集和抗凝治療)，皮質(zhì)類(lèi)固醇激素的應(yīng)用，可疑顱高壓的處理；(6)對(duì)于患有先天性心臟病兒童的具體推薦(本文未呈現(xiàn)，可查詢www.mcri.edu.au網(wǎng)站)。

2.1 兒童卒中的急診鑒定

兒童卒中確診時(shí)間的顯著延遲限制了再灌注治療的實(shí)施，導(dǎo)致其延誤的因素包括低發(fā)病率、臨床表現(xiàn)多樣、急診有限的神經(jīng)影像學(xué)檢查，以及醫(yī)師和護(hù)理人員對(duì)兒童卒中認(rèn)識(shí)的不足[20-27]。兒科急診實(shí)施關(guān)于兒童卒中的即時(shí)應(yīng)對(duì)方案已被證明可以減少診斷的延誤[25-28]。建立的兒童卒中診斷和急性期處理的快速參考指南見(jiàn)圖1。

兒童卒中的診斷基于對(duì)卒中癥狀、體征，以及與假性卒中相區(qū)分特征的掌握[29](圖1)。 臨床表現(xiàn)因卒中類(lèi)型、所涉及的血管和兒童的年齡而異。局灶性神經(jīng)功能缺損和癲癇發(fā)作是AIS常見(jiàn)特征；頭痛、嘔吐和精神狀態(tài)改變于HS中更為常見(jiàn)，而局灶性神經(jīng)功能缺損于HS中較少見(jiàn)[29-31]。兒童假性卒中癥狀與成人卒中不同[32-33]，如偏頭痛是一種常見(jiàn)于成人的非卒中診斷[32]，兒童則少見(jiàn)。

在成人中，卒中識(shí)別工具被急診急救人員廣泛用于區(qū)分卒中與假性卒中，且已被證明可提高診斷準(zhǔn)確性，縮短診斷時(shí)間，增加再灌注治療的可及性。目前可用的工具仍無(wú)法準(zhǔn)確區(qū)分兒童卒中與假性卒中[34-35]。因此，需要進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，驗(yàn)證和實(shí)施兒科特異性識(shí)別工具，以減少兒童卒中的診斷延遲。相比之下，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)的小兒改良版(pediatric modification of NIHSS,PedNIHSS)在確定卒中嚴(yán)重程度方面具有良好至優(yōu)秀的評(píng)價(jià)信度[36]。

卒中臨床鑒別的推薦:

(1)出現(xiàn)下列癥狀的兒童有很高的卒中風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)立即接受神經(jīng)體格檢查以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并行緊急神經(jīng)影像學(xué)檢查：①局部無(wú)力; ②視覺(jué)或言語(yǔ)障礙; ③肢體不協(xié)調(diào)或共濟(jì)失調(diào); ④精神狀態(tài)改變; ⑤頭痛；⑥顱內(nèi)壓升高的跡象；⑦或伴神經(jīng)癥狀的癲癇。證據(jù)水平(Ⅲ)

(2)在出現(xiàn)卒中相關(guān)的神經(jīng)癥狀或體征的兒童中，目前不建議使用成人卒中識(shí)別工具鑒別兒童卒中和假性卒中。證據(jù)水平(Ⅲ-2)

(3)在所有2～18歲的兒童中，卒中嚴(yán)重程度應(yīng)在到達(dá)醫(yī)院后使用PedNIHSS進(jìn)行評(píng)估，以助于卒中的長(zhǎng)期管理。證據(jù)水平(Ⅲ,CBR)

2.2 神經(jīng)影像

神經(jīng)影像對(duì)兒童卒中的診斷非常重要。為規(guī)范澳大利亞兒童醫(yī)療機(jī)構(gòu)的卒中神經(jīng)影像學(xué)診斷流程，我們提供了兒童卒中神經(jīng)影像方面的推薦和快速全面的診斷流程(圖2)。卒中是導(dǎo)致兒童局灶性神經(jīng)癥狀的原因之一，但并不常見(jiàn)，所占比例不足1/3，所以必須由神經(jīng)影像確診卒中后，才能考慮再灌注治療(圖1,2)[26,28,32]。目前選擇CT還是MRI作為可疑兒童卒中的診斷方法仍存在爭(zhēng)議。CT的優(yōu)勢(shì)是大部分患兒無(wú)需鎮(zhèn)靜處理并且在大部分急診科均可進(jìn)行，然而，證據(jù)表明CT在早期診斷缺血性梗死方面敏感度低，往往延誤診斷[22,24,27,37]。因此，該指南推薦選擇MRI擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)和表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coeffcient，ADC)序列作為可疑AIS的影像學(xué)診斷方法(圖2)。相反，CT成像和MRI梯度回波序列[如磁敏感加權(quán)像(susceptibility-weighted imaging，SWI)]在檢測(cè)腦出血方面敏感度均較高。因此，當(dāng)懷疑顱內(nèi)出血，并無(wú)法及時(shí)采取鎮(zhèn)靜措施或MRI檢查時(shí)，可進(jìn)行CT檢查。

在兒科急診行緊急MRI檢查十分困難，尤其對(duì)需鎮(zhèn)靜處理的年幼患兒。然而鑒于再灌注治療具有嚴(yán)格的時(shí)間窗，所以行緊急MRI檢查確診卒中十分必要。因此，我們基于文獻(xiàn)回顧和專(zhuān)家觀點(diǎn)，為處于再灌注治療時(shí)間窗內(nèi)的患兒制訂了一個(gè)快速的診斷方案(主要基于MRI檢查， 10～15 min)，同時(shí)也為超過(guò)時(shí)間窗的患兒提供了全面的診斷方法(圖2)。

神經(jīng)影像在診斷AIS和HS的推薦：

(1)可疑AIS患兒，應(yīng)行緊急頭部MRI檢查作為影像學(xué)診斷方法。證據(jù)級(jí)別(成人Ⅰ，兒童Ⅲ-2～Ⅳ)

(2)再灌注治療時(shí)間窗內(nèi)的可疑AIS患兒行緊急MRI檢查，快速的影像方案包括：①軸面DWI/ADC；②軸面梯度回波成像(如SWI)檢測(cè)出血；③軸面快速T2自旋回波序列；④>1歲患兒考慮行液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列；⑤軸面T1加權(quán)成像序列；⑥MR血管成像，以助于后續(xù)治療。證據(jù)級(jí)別(Ⅲ-2，Ⅵ)

(3)無(wú)法進(jìn)行緊急MRI檢查的可疑AIS患兒，尤其是較年長(zhǎng)患兒，可行CT檢查包括CT血管成像(CTA)和CT灌注成像(CTP)作為替代方法。證據(jù)級(jí)別(CBR)

(4)可疑出血性卒中患兒，行緊急頭部MRI或CT檢查。證據(jù)級(jí)別(Ⅲ-3)

2.3 研究并明確潛在的卒中病因

研究并明確潛在病因可促進(jìn)卒中的預(yù)防和治療，進(jìn)而減低卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。盡管證據(jù)級(jí)別較低，但是研究在詮釋動(dòng)脈疾病和首次AIS[1-2,12,38-48]及復(fù)發(fā)事件[7,13,49-50]之間的相關(guān)性方面具有一致性。單側(cè)顱內(nèi)動(dòng)脈局灶性病變、動(dòng)脈夾層和Moyamoya病是明確且最常見(jiàn)的顱內(nèi)動(dòng)脈疾病亞型[51-52]。血管影像對(duì)診斷很重要，最好作為初始影像學(xué)診斷研究的一部分。

心臟疾病也是兒童卒中的重要病因[12,53]。心源性卒中往往發(fā)生在確診心臟疾病之后，所以該人群的卒中早期預(yù)防十分重要。先天性心臟病尤其是復(fù)雜的紫紺型先天性心臟病，為臨床卒中的主要病因[39-40]。一項(xiàng)入組412例兒童的病例對(duì)照研究表明，>28 d的患有先天性心臟病的兒童發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)較正常兒童增高19倍。也有研究結(jié)果表明，盡管許多卒中事件與手術(shù)本身無(wú)關(guān)或發(fā)生于手術(shù)5年之后[41]，但有心臟手術(shù)病史的兒童發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)更高。在混合型先天性心臟病的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，患兒術(shù)前發(fā)生卒中的概率為10%～31%[1-2,12,38]。

病例對(duì)照和隊(duì)列研究提示感染與兒童卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。約20年前，首次認(rèn)為水痘帶狀皰疹病毒感染是兒童卒中的危險(xiǎn)因素[54-55]。多國(guó)合作的VIPS研究發(fā)現(xiàn)，卒中前1周發(fā)生感染可使發(fā)生AIS的風(fēng)險(xiǎn)增加6.3倍[56]。同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)了患有卒中的兒童，血清學(xué)檢測(cè)出急性單純皰疹病毒感染和水痘帶狀皰疹病毒感染的比率更高[57]。

兩項(xiàng)病例對(duì)照研究表明，鐵缺乏與兒童卒中相關(guān)[58-59]。Meta分析提示，包括V Leiden因子、凝血酶原G20210A、甲基四氫葉酸還原酶、脂蛋白a、蛋白C缺乏、抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物在內(nèi)的促血栓因子也可能與兒童卒中相關(guān)。然而，該結(jié)論具有不一致性和不確定性。研究結(jié)論往往受方法學(xué)局限性影響，包括缺乏同期對(duì)照、研究人群被高度選擇、未考慮兒童凝血因子的特殊性而運(yùn)用成人的參考區(qū)間和在隨訪過(guò)程中未能確認(rèn)異常情況等。對(duì)于血清標(biāo)志物如D二聚體、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、髓過(guò)氧化物酶和腫瘤壞死因子α的研究證據(jù)同樣也受樣本量過(guò)小、數(shù)據(jù)缺乏可重復(fù)性和隨訪數(shù)據(jù)有限等因素限制。

可疑或確診的兒童卒中的檢查推薦：

(1)所有患兒均應(yīng)行下列實(shí)驗(yàn)室檢查:全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、基本生化指標(biāo)(尿素、肌酐、電解質(zhì)、葡萄糖)、凝血篩檢(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值/凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原)。證據(jù)水平(CBR)

(2)所有確診為AIS的兒童建議進(jìn)行顱內(nèi)和頸部血管成像(MR或CT血管成像)檢查。證據(jù)水平(Ⅱ-Ⅳ)

(3)由于與復(fù)發(fā)事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，建議對(duì)患有頸部或顱內(nèi)動(dòng)脈疾病的兒童進(jìn)行持續(xù)的影像學(xué)監(jiān)測(cè)。證據(jù)水平(Ⅱ～Ⅳ)

(4)在MR或CT血管造影后診斷不確定的情況下，可考慮常規(guī)血管造影。證據(jù)水平(Ⅲ)

(5)所有患有AIS的兒童應(yīng)進(jìn)行超聲心動(dòng)圖和心電圖檢查。證據(jù)水平(Ⅲ～Ⅳ)。

(6)所有疑似卒中的兒童在發(fā)病時(shí)應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和鐵含量檢查。證據(jù)水平(Ⅲ～Ⅳ)

(7)影像學(xué)證實(shí)的兒童卒中，當(dāng)其病因尚不完全清楚時(shí)，檢測(cè)血栓形成前因子(抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗凝血酶、蛋白C、蛋白S、活化蛋白C抵抗、V Leiden因子、凝血酶原G20210A、MTHFR TT677突變)和血清同型半胱氨酸是合理的。證據(jù)水平(Ⅰ～Ⅳ)

(8)疑似或確診卒中的兒童應(yīng)該尋找近期感染史(發(fā)病前6個(gè)月內(nèi))，特別是水痘帶狀皰疹病毒感染。證據(jù)水平(Ⅱ～Ⅲ-3)

(9)在患有AIS的兒童中，檢測(cè)生物標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白、D -二聚體、血清淀粉樣蛋白和髓過(guò)氧化物酶對(duì)治療的直接影響可能不大。無(wú)足夠證據(jù)支持檢測(cè)更具體的炎性反應(yīng)、系統(tǒng)性血管炎或遺傳多態(tài)性相關(guān)的血清生物標(biāo)志物。證據(jù)水平(Ⅱ～Ⅲ-3)

2.4 兒科卒中疾病編碼和兒科初級(jí)卒中中心(primary pediatric stroke center，PPSC)

兩項(xiàng)研究證明了急診科建立兒科卒中疾病編碼的益處：(1)減少了二級(jí)預(yù)防治療的時(shí)間；(2)增加了MRI作為首次影像評(píng)估的使用，并縮短了完成MRI檢查的時(shí)間；(3)增加了再灌注治療的機(jī)會(huì)[26-27]。本文提供了兒童卒中診斷和急性期處理的快速參考指南，有助于減少診斷時(shí)間(表1)。然而，尚無(wú)證據(jù)可以直接證明兒童卒中單元的益處。澳大利亞成人卒中單元是通過(guò)一套最基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)和服務(wù)來(lái)定義的，分為綜合卒中中心和PPSC[60]。本文基于共識(shí)針對(duì)兒童卒中急救流程所需的服務(wù)要素給出了推薦，旨在指導(dǎo)醫(yī)院借助成人初級(jí)和綜合卒中中心的關(guān)鍵要素，獲得作為PPSC的認(rèn)證(PPSC,表1)。PPSC在澳大利亞的發(fā)展，將有助于確定兒童是否能夠從卒中單元獲得與成人類(lèi)似的益處。成人初級(jí)卒中中心與PPSC的標(biāo)準(zhǔn)之間存在差異，這些差異可用不同的病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)、發(fā)病率、人員配置限制和來(lái)自各國(guó)主要的兒科卒中機(jī)構(gòu)間的推薦差異來(lái)解釋。

初級(jí)兒科卒中中心治療的推薦:

(1)所有卒中患兒應(yīng)該進(jìn)入符合PPSC標(biāo)準(zhǔn)的兒科中心。證據(jù)水平(成人Ⅰ)

(2)應(yīng)向家長(zhǎng)或護(hù)理人員和兒童提供適當(dāng)?shù)淖渲邢嚓P(guān)知識(shí)。證據(jù)水平(CBR,Ⅳ)

2.5 再灌注治療、抗栓治療、免疫療法和顱高壓的處理

2.5.1再灌注治療：靜脈溶栓和血管內(nèi)治療已經(jīng)徹底改變了成人缺血性卒中的管理，顯著降低了重度殘疾和死亡的發(fā)生率。多項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)明確了成人急性卒中再灌注治療的適應(yīng)證，并為再灌注的療效提供了高質(zhì)量證據(jù)。然而并無(wú)兒童卒中相關(guān)的大型研究，并且溶栓藥物未被澳大利亞治療用品管理局批準(zhǔn)用于兒童。盡管缺乏證據(jù)，但國(guó)際上越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道了這些干預(yù)措施，因此有力地推動(dòng)了PPSC的發(fā)展，并推動(dòng)了指南制定明確的兒童急性卒中干預(yù)措施的準(zhǔn)入和排除標(biāo)準(zhǔn)，從而允許一部分兒童獲得超出現(xiàn)有適應(yīng)證之外的治療，同時(shí)最小化并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本指南共審查了67項(xiàng)報(bào)告兒童靜脈溶栓或血管內(nèi)治療的研究，包括一項(xiàng)病例對(duì)照研究和病例報(bào)告，共有82例兒童。給予的治療包括：(1)單獨(dú)使用靜脈內(nèi)組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)溶栓(28例)；(2)單獨(dú)使用動(dòng)脈內(nèi)t-PA溶栓(13例)；(3)單獨(dú)使用靜脈內(nèi)尿激酶(8例)或單獨(dú)使用動(dòng)脈內(nèi)鏈激酶(1例)；(4)單純血管內(nèi)取栓(22例)或血管內(nèi)取栓聯(lián)合靜脈內(nèi)t-PA(5例)；(5)動(dòng)脈內(nèi)t-PA(3例)或動(dòng)脈內(nèi)尿激酶(2例)。接受治療的兒童年齡中位數(shù)為10歲，最小為2.5個(gè)月，僅13%<5歲。大多數(shù)病例是前循環(huán)受累。心源性栓塞是兒童卒中最常見(jiàn)的卒中機(jī)制(42%)，其次是夾層(12%)，其他或非特異性動(dòng)脈疾病占5%，無(wú)明確病因占29%。由于報(bào)道的基線數(shù)據(jù)、隨訪結(jié)果和對(duì)神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重性的描述方面具有差異，治療效果很難分析評(píng)價(jià)。出院時(shí)20%的患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能正常，4%的患兒死亡。

表1 兒童卒中中心的體系要素

注：表1改編自2015年國(guó)家急性卒中服務(wù)框架[60]；a基于共識(shí)的建議，與兒童卒中相關(guān)的服務(wù)要素有資格作為主要的兒科卒中中心；b成功實(shí)施指南建議；c如果無(wú)法獲得神經(jīng)外科技術(shù)支持，該機(jī)構(gòu)應(yīng)該制定轉(zhuǎn)運(yùn)方案；d如果無(wú)卒中協(xié)調(diào)員，機(jī)構(gòu)應(yīng)該有專(zhuān)門(mén)的主要關(guān)注卒中的醫(yī)療主管(卒中中心主任);t-PA為組織型纖溶酶原激活劑，ICU為重癥監(jiān)護(hù)室

在兒童AIS中使用動(dòng)脈內(nèi)t-PA和血管內(nèi)治療的證據(jù)不一致主要是由于卒中病因、年齡、治療時(shí)間、卒中嚴(yán)重程度、影像結(jié)果和不良事件報(bào)告的差異。

2.5.2抗凝和抗血小板聚集藥物治療：2012年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)表的新生兒和兒童抗栓治療臨床指南，針對(duì)AIS提出了具體建議。澳大利亞兒童卒中指南對(duì)2012年以來(lái)發(fā)表的新的證據(jù)進(jìn)行了審查，并為經(jīng)影像證實(shí)的AIS兒童應(yīng)用抗凝、抗血小板聚集和激素類(lèi)藥物及其時(shí)機(jī)提供了建議。

盡管無(wú)對(duì)照試驗(yàn)，但有大量文獻(xiàn)支持兒童卒中接受抗凝和抗血小板聚集藥物治療是安全的[61-70]，并為兒童卒中靜脈內(nèi)應(yīng)用t-PA治療的適應(yīng)證及具體方案提出了建議[71]。通過(guò)文獻(xiàn)回顧，有8項(xiàng)研究報(bào)道了抗凝或抗血小板聚集藥物治療兒童AIS，這些兒童卒中的病因多樣。該8項(xiàng)研究包括1項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[63]、6項(xiàng)隊(duì)列研究[64,66-70]和1項(xiàng)病例系列[65]。其中3項(xiàng)研究對(duì)治療和未治療的病例進(jìn)行對(duì)比[65-67]。

雖然證據(jù)有限，但目前無(wú)研究發(fā)現(xiàn)抗凝和抗血小板聚集藥物治療會(huì)增加兒童卒中的出血風(fēng)險(xiǎn)，可以認(rèn)為抗凝和抗血小板聚集藥物治療是安全的。雖然抗栓治療對(duì)復(fù)發(fā)性卒中的作用有爭(zhēng)議，但相較于口服阿司匹林治療或不治療，普通肝素治療可能是有益的[69]。在無(wú)一致的高質(zhì)量證據(jù)的情況下，一種觀點(diǎn)認(rèn)為，在排除夾層或栓塞前，除外顱內(nèi)出血后給予抗凝治療[72]，理由是可以降低尋找病因期間的卒中復(fù)發(fā)率。另一個(gè)觀點(diǎn)則認(rèn)為，最初應(yīng)該使用阿司匹林，因?yàn)榭鼓赡茉黾映鲅L(fēng)險(xiǎn)，只有證實(shí)栓塞或夾層之后才應(yīng)該給予正式的抗凝治療[73]。支持起始肝素治療的生物學(xué)理由是，如果有夾層或栓子，復(fù)發(fā)性卒中最有可能發(fā)生在最初的48～72 h內(nèi)。

2.5.3激素治療：目前或既往的感染或炎性疾病可能會(huì)增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。有兩項(xiàng)研究報(bào)道了激素在兒童急性缺血性卒中的使用[74-75]。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述納入了32項(xiàng)觀察性研究以及兩項(xiàng)包含152例兒童的臨床試驗(yàn)，該項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明，對(duì)于結(jié)核性或細(xì)菌性腦膜炎有關(guān)的卒中或者某些亞型的動(dòng)脈疾病引起的兒童卒中，激素治療具有輕微的獲益。值得提出的是，這些研究既未進(jìn)行內(nèi)部控制，也未設(shè)立對(duì)照組。作者同時(shí)也指出幾乎無(wú)有力的證據(jù)支持或反對(duì)在AIS患兒中使用免疫療法。

2.5.4顱內(nèi)壓和急性動(dòng)脈性卒中去骨瓣減壓術(shù)：來(lái)自兒科卒中人群的數(shù)據(jù)顯示，有1%～12%的兒童卒中為合并高顱壓的惡性大腦中動(dòng)脈梗死(malignant middle cerebral artery infraction,MMCAI)[76-78]。幕上或幕下腦梗死合并高顱壓最重要的特征是意識(shí)水平下降及神經(jīng)功能障礙進(jìn)展。癲癇發(fā)作超過(guò)5 min和嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙(初始PedNIHSS評(píng)分>7.5分)是發(fā)生MMCAI綜合征的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[79]。

去骨瓣減壓術(shù)治療成人MMCAI有大量的高質(zhì)量的研究證據(jù)，有4項(xiàng)系統(tǒng)綜述[80-83]報(bào)道，與單純藥物治療相比，去骨瓣減壓術(shù)顯著降低了患者的病死率和殘疾率。在兒童卒中方面無(wú)去骨瓣減壓術(shù)的臨床對(duì)照試驗(yàn)，數(shù)據(jù)僅限于回顧性系列研究或案例分析[76，78-79，84-88]。總體而言，合并高顱壓的MMCAI兒童接受去骨瓣減壓術(shù)的效果要好于成人，但考慮到陽(yáng)性結(jié)果的發(fā)表偏倚，這些研究的證據(jù)質(zhì)量很低。只有1項(xiàng)相關(guān)的兒科研究報(bào)道了后顱窩減壓治療后循環(huán)卒中的效果[89]。

關(guān)于再灌注治療的推薦：

(1)靜脈內(nèi)t-PA治療可能適合于特定兒童，達(dá)成共識(shí)的適應(yīng)證包括：①年齡為2～17歲；②影像學(xué)檢查確診的動(dòng)脈性卒中，且無(wú)顱內(nèi)出血；③兒童卒中嚴(yán)重程度評(píng)分4～24分；④發(fā)病時(shí)間≤4.5 h。然而，由于缺乏高質(zhì)量的證據(jù)，因此無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估靜脈內(nèi)t-PA治療對(duì)患兒是否利大于弊。證據(jù)水平(Ⅲ,Ⅳ)

(2)發(fā)病時(shí)間不明或超過(guò)4.5 h的卒中兒童不建議進(jìn)行靜脈溶栓。證據(jù)水平(Ⅰ～Ⅲ)

(3)如果考慮靜脈溶栓，適應(yīng)證和方案應(yīng)當(dāng)符合基于共識(shí)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，某些時(shí)候(如13～18歲的青少年)應(yīng)該與成人方案保持一致。證據(jù)水平(CBR)

(4)血管內(nèi)治療可能適用于一些符合成人資格標(biāo)準(zhǔn)的卒中兒童，即經(jīng)影像學(xué)診斷為大血管閉塞引起的缺血性卒中，且在卒中癥狀出現(xiàn)后的6 h內(nèi)。由于缺乏高質(zhì)量的兒科證據(jù)，加上兒童與成人的病理生理學(xué)的差異，因此無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估血管內(nèi)治療對(duì)兒童是否利大于弊。證據(jù)水平(Ⅲ-2,Ⅳ)

(5)發(fā)病時(shí)間不明或超過(guò)6 h時(shí)，成人證據(jù)表明，不應(yīng)考慮包括靜脈內(nèi)t-PA和機(jī)械取栓在內(nèi)的血管內(nèi)治療。證據(jù)水平(成人Ⅱ)

(6)抗凝和抗血小板聚集治療對(duì)除外出血的AIS患兒是安全的。證據(jù)水平(Ⅲ,Ⅳ)

(7)對(duì)于患有AIS的兒童，在接受神經(jīng)血管干預(yù)后24 h內(nèi)不應(yīng)給予抗凝治療。證據(jù)水平(成人Ⅰ)

(8)對(duì)于所有的除外出血的AIS患兒，在除外夾層及栓塞因素前，建議先采用普通肝素、低分子肝素或阿司匹林進(jìn)行治療。引用[72]

(9)非心源性栓塞及夾層引起的AIS患兒，推薦每日服用阿司匹林至少2年。引用[72]

(10)繼發(fā)于心源性栓塞的AIS患兒，推薦使用低分子肝素或維生素K拮抗劑至少3個(gè)月。引用[72]

(11)繼發(fā)于夾層的AIS患兒，建議使用低分子肝素或維生素K拮抗劑治療至少6周。后續(xù)治療應(yīng)取決于神經(jīng)影像評(píng)估的狹窄嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)的缺血事件。引用[72]

關(guān)于激素治療的推薦：

非心源性栓塞及夾層引起的AIS患兒除了抗血小板聚集藥物治療外，部分合并感染或特定動(dòng)脈疾病亞型的兒童可考慮加用類(lèi)固醇類(lèi)激素治療。證據(jù)水平(Ⅰ～Ⅳ)。引用[72]

關(guān)于顱高壓的推薦：

(1)應(yīng)早期識(shí)別少數(shù)可能出現(xiàn)高顱壓的卒中，以啟動(dòng)支持治療，并考慮轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科接受去骨瓣減壓術(shù)。證據(jù)水平(Ⅳ)

(2)對(duì)于惡性缺血性大腦中動(dòng)脈或頸內(nèi)動(dòng)脈區(qū)域梗死的患兒應(yīng)考慮行去骨瓣減壓術(shù)。證據(jù)水平(Ⅲ,Ⅳ)

(3)對(duì)于后循環(huán)缺血性卒中并發(fā)顱內(nèi)壓升高或意識(shí)水平下降的患兒，應(yīng)考慮行枕下減壓術(shù)。證據(jù)水平(Ⅳ)

(4)經(jīng)靜脈溶栓治療術(shù)(如t-PA)后24 h后可考慮行去骨瓣減壓術(shù)。證據(jù)水平(Ⅳ)

(5)放置顱內(nèi)壓力監(jiān)測(cè)器和隨后的顱內(nèi)壓力評(píng)估不應(yīng)延誤去骨瓣減壓術(shù)的時(shí)機(jī)。證據(jù)水平(CBR)

(6)應(yīng)考慮在去骨瓣減壓術(shù)時(shí)放置顱內(nèi)壓測(cè)量裝置。證據(jù)水平(CBR，Ⅳ)

(7)去骨瓣減壓術(shù)后建議將床頭抬高至30°～45°。證據(jù)水平(成人Ⅰ)

2.6 臨床考慮

指南撰寫(xiě)團(tuán)隊(duì)面臨的最重要問(wèn)題是兒童卒中相關(guān)證據(jù)均是低質(zhì)量的，只有少數(shù)病例對(duì)照研究及隊(duì)列研究可為臨床鑒別、神經(jīng)影像和潛在病因提供建議，無(wú)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)可以為兒童卒中的急性期治療和二級(jí)預(yù)防治療提供建議。

如果不能盡量減少腦損傷的程度，就不可能改善卒中患兒的預(yù)后。這就要求護(hù)理人員、急救醫(yī)務(wù)人員和兒科醫(yī)師對(duì)卒中癥狀有更好的臨床認(rèn)識(shí)及更快速的影像學(xué)確診，并啟動(dòng)干預(yù)措施以恢復(fù)灌注和最小化繼發(fā)性損傷。指南委員會(huì)認(rèn)為，如果推薦主要基于共識(shí)聲明，那么標(biāo)準(zhǔn)化的兒童卒中診斷和管理方案是不可能實(shí)現(xiàn)的。盡管證據(jù)有限，但指南編寫(xiě)小組在審查證據(jù)之前決定，對(duì)潛在獲益(基于成人的明確證據(jù)和兒童的低質(zhì)量證據(jù))并且?guī)缀鯚o(wú)害的問(wèn)題給予較高等級(jí)的推薦是合適的；對(duì)于不太明確的利大于弊的問(wèn)題，較低等級(jí)的推薦是適當(dāng)?shù)摹?/p>

3 總結(jié)

該指南的目的是為兒童卒中的診斷和急性期管理提供建議，以減少中心之間對(duì)兒童卒中診斷和管理的差異，縮短診療時(shí)間，促進(jìn)國(guó)家合作研究和網(wǎng)絡(luò)化卒中注冊(cè)的發(fā)展。本指南的目標(biāo)閱讀人群是在二級(jí)和三級(jí)兒科急診中心工作的兒科衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員，也期望對(duì)兒童卒中診治和護(hù)理方面的管理人員、資助者和政策制定者有幫助。

有效的實(shí)施需要臨床醫(yī)師、醫(yī)院管理人員、政府、卒中研究資助組織和宣傳組織的參與。重點(diǎn)包括：(1)一體化的區(qū)域性卒中救治系統(tǒng)，有事先制定的醫(yī)院對(duì)接方案，可以將患者轉(zhuǎn)至經(jīng)過(guò)認(rèn)證的具備再灌注治療能力的PPSC；(2)建立多學(xué)科兒科卒中團(tuán)隊(duì)；(3)制定兒科卒中機(jī)構(gòu)診治流程，包括快速影像診斷、行之有效的決策手段和并行工作方式，從而提高效率。

縮小對(duì)成人卒中和兒童卒中的認(rèn)識(shí)差距至關(guān)重要。目前，卒中單元、靜脈溶栓和再灌注治療等關(guān)鍵性干預(yù)措施顯著改善了成人卒中的預(yù)后，所以提高這些干預(yù)措施治療兒童卒中的證據(jù)等級(jí)至關(guān)重要。對(duì)有關(guān)治療時(shí)間點(diǎn)、是否有機(jī)會(huì)接受緊急干預(yù)措施、是否遵循推薦的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、治療并發(fā)癥以及功能預(yù)后的數(shù)據(jù)的審計(jì)，將為跨中心流程提供基準(zhǔn)。任命關(guān)鍵的工作人員(最好是卒中護(hù)士或協(xié)調(diào)員)可以確保數(shù)據(jù)收集用于國(guó)家審計(jì)，并向受卒中影響的兒童及其家庭提供適合的信息支持。

兒童卒中的各個(gè)方面顯然需要高質(zhì)量的多中心研究。需要建立一個(gè)全國(guó)性的兒科卒中登記，將常見(jiàn)數(shù)據(jù)要素集中化，以闡明其發(fā)病率、標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告和衡量指南的實(shí)施情況。其他研究重點(diǎn)包括對(duì)澳大利亞卒中兒童的終生費(fèi)用進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，以及明確使用標(biāo)準(zhǔn)化診斷方案診斷AIS和HS的準(zhǔn)確性。

參考文獻(xiàn)請(qǐng)參見(jiàn)原文:Medley TL,Miteff C,Andrews I,et al.Australian Clinical Consensus Guideline:the diagnosis and acute management of childhood stroke[J].Int J Stroke,2019,14(1):94-106.