史佳宇 牛婧雯 沈東超 李亦 劉明生 譚穎 崔麗英 管宇宙 張力

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors,ICIs）是針對程序性死亡受體1（programmed cell death protein 1, PD-1）抗體和細胞毒性T 淋巴細胞相關(guān)抗原 4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4）抗體，針對免疫T細胞激活過程中的兩個關(guān)鍵通路：CTLA-4/B7-1/2和PD-1/對程序性死亡受體配體1（programmed cell death protein ligand 1, PD-L1），使腫瘤相關(guān)抗原無法啟動活化信號通路而對多種腫瘤有抑制作用。迄今為止，美國食品和藥物管理局（Food and Drug Administration, FDA）共計批準了6種ICIs，包括：O藥Opdivo（nivolumab，納武利尤單抗，歐迪沃）；K藥Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗，可瑞達）；T藥Tecentriq（Atezolizumab，阿特珠單抗，特善奇）；I藥Imfinzi（Duravalumab，度伐單抗）；B藥Bavencio（Avelumab，阿維魯單抗）；L藥Libtayo（Cemiplimab-rwlc，依匹單抗）治療從膀胱癌到頭頸癌和晚期非小細胞肺癌的各種類型。隨著此類藥物上市后應(yīng)用的擴展，藥物相關(guān)性不良反應(yīng)也見諸多報道。ICIs帶來的免疫治療特有的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，稱為免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse effects,irAEs）。本文對神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生率、臨床表現(xiàn)、診斷和處理做一概述，提高對神經(jīng)?？坪湍[瘤專科醫(yī)生的認知和預(yù)警能力以及治療能力。

1 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率

關(guān)于ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率的報道相對較少，其中一項包括59項臨床研究、涉及920例患者的回顧性調(diào)查分析表明，CTLA-4抑制劑致神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率為3.8%，PD-1抑制劑為6.1%，CTLA-4抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑為12.0%[1]。III期臨床實驗（EORTC18071）報道成人抗CTLA-4（易普利姆單抗）組的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生率為4%[2]。嚴重（3級-4級）神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生在1.9%的抗CTLA-4（易普利姆單抗）患者中，0.2%-0.4%的抗PD-1和0.1%-1%的抗PD-L1患者中[3]。Cuzzubbo等[1]對27例接受ICI治療并發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的患者進行分析，結(jié)果提示神經(jīng)系統(tǒng)irAEs發(fā)生的中位時間為6周（1周-74周），所有病例的發(fā)生均是急性或亞急性的，并且與腫瘤應(yīng)答反應(yīng)相關(guān)。Spain等[4]與Zimmer等[5]兩項研究報道表明，接受ICIs治療發(fā)生irAEs患者中，分別有80%和75%的患者發(fā)生于開始接受免疫療法的前4個月內(nèi)。由此可見，神經(jīng)系統(tǒng)的irAEs多發(fā)生于患者ICIs治療的誘導(dǎo)階段，建議重點監(jiān)測前4個月內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的發(fā)生?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，神經(jīng)系統(tǒng)irAEs為ICIs常見（≥1%）的不良反應(yīng)，應(yīng)予以重視。已有文獻報道的神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)irAEs總結(jié)見表1。

2 ICIs的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

接受ICIs治療的患者科出現(xiàn)非特異的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，包括頭暈、頭痛、嗜睡、虛弱、精神萎靡、遲鈍等反應(yīng)，無局灶神經(jīng)系統(tǒng)體征。對此類現(xiàn)象，在除外神經(jīng)系統(tǒng)局部病變后給予休息和對癥治療，維持水電解質(zhì)平衡。

2.1 垂體炎 垂體炎的臨床表現(xiàn)可引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，特別是頭痛、疲勞和虛弱。高達10%的伊普利姆單抗患者發(fā)生垂體炎?？筆D-1/PD-L1很少涉及。通常，垂體炎在治療開始后2個月-3個月出現(xiàn)[6]。診斷檢查包括內(nèi)分泌軸（促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、促甲狀腺激素、F-T4、促黃體激素、促卵泡激素、睪酮/雌激素、電解質(zhì)）相關(guān)的血清學(xué)檢查。頭核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）可顯示腺體增大，內(nèi)分泌改變時需排除其他可能的鑒別診斷，如腫瘤轉(zhuǎn)移等。治療方面，目前不推薦使用大劑量類固醇（除非是有明顯癥狀的患者）治療，因為這種治療不會改善預(yù)后。大多數(shù)情況下，垂體的破壞是不可逆的，需要長期的激素替代治療。激素替代治療開始后可以恢復(fù)ICIs治療。

2.2 免疫介導(dǎo)腦炎 ICIs所致的免疫介導(dǎo)腦炎具有癥狀的多樣性和非典型性，診斷較困難，目前已有報道多為病例報道。根據(jù)Larkin等近期的研究，免疫介導(dǎo)腦炎多出現(xiàn)在ICIs治療后的55 d（18 d-297 d）。約0.2%接受PD-1治療的患者出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的腦炎，其中有邊緣葉腦炎、腦干腦炎、壞死性腦炎的報道[7-9]。免疫介導(dǎo)腦炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要以頭痛、發(fā)熱、精神錯亂、記憶力障礙、嗜睡、幻覺、癲癇發(fā)作、頸強、精神狀態(tài)下降、注意力受損和定向障礙等腦病癥狀為主要癥狀[10-12]，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀，需評估頭顱影像學(xué)檢查MRI及腰穿腦脊液檢查。MRI可表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)彌散受限[9]，亦可表現(xiàn)為大片病灶伴輕度強化[8,10]。腰穿腦脊液檢查可提示細胞數(shù)及蛋白定量升高[6]，細胞數(shù)增高以淋巴細胞增多為主，亦可有中性粒細胞增多，中性粒細胞的出現(xiàn)多提示病灶內(nèi)存在壞死過程；此外，腦脊液IgG水平增高，從側(cè)面提示ICIs對于B細胞功能和分化產(chǎn)生的影響[13]。病理方面，多數(shù)病例缺乏病理檢查結(jié)果，根據(jù)已有病例報道，irAEs所導(dǎo)致的腦炎在病理上可表現(xiàn)為廣泛的脫髓鞘改變、水腫及壞死改變或血管周圍及腦實質(zhì)當中的大量淋巴細胞浸潤[6-8]。

表 1 神經(jīng)系統(tǒng)irAEs總結(jié)Tab 1 Summary of nervous systemirAEs

2.3 無菌性腦膜炎 無菌性腦膜炎是一種罕見的副作用，在易普利姆單抗的應(yīng)用在曾有報道，它通常在ICIs應(yīng)用后的第1周-第7周間發(fā)生。主要癥狀包括頸部僵硬、發(fā)燒和頭痛。腦脊液呈無菌液體，以淋巴細胞為主。MRI可見腦膜強化。類固醇治療通常有效[14]。

2.4 其他 多發(fā)性硬化等炎性脫髓鞘疾病，包括視神經(jīng)炎、橫斷性脊髓炎和急性腫瘤性脫髓鞘病變，已在易普利姆單抗治療期間進行了相應(yīng)報道。Abdallah等[15]報道了1例應(yīng)用易普利姆單抗后出現(xiàn)橫貫性脊髓炎的患者，該患者臨床表現(xiàn)以截癱、尿潴留及下肢感覺障礙為主要表現(xiàn)。全脊髓增強MRI提示T2相斑塊狀高強化出現(xiàn)在頸髓、胸髓、脊髓圓錐、馬尾、骶骨神經(jīng)根。腰穿腦脊液提示淋巴細胞升高為主的白細胞升高，蛋白質(zhì)310 mg/dL，葡萄糖27 mg/dL?；颊叩难栌材せ顧z病理提示壞死伴組織細胞以及淋巴細胞在血管周圍的大量浸潤及聚集，無血管壁損傷，無血栓形成。

3 ICIs的周圍神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

3.1 周圍神經(jīng)病 ICIs誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病發(fā)生在＜1%的患者當中，是一種罕見的并發(fā)癥。Supakornnumporn等[23]描述了5例接受ICIs治療后出現(xiàn)格林-巴利綜合征（Guillain-Barre syndrome, GBS）的患者。80%患者在第3個治療周期出現(xiàn)相應(yīng)臨床表現(xiàn)，主要包括感覺喪失、輕癱、虛弱、感覺異常、麻木、吞咽困難等?；颊吣X脊液提示蛋白細胞分離，肌電圖提示多發(fā)性周圍神經(jīng)脫髓鞘。治療包括免疫球蛋白治療、糖皮質(zhì)激素治療、免疫球蛋白及糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療、他克莫司治療、血漿置換治療等。預(yù)后方面，40%患者治療后死亡，40%患者癥狀明顯好轉(zhuǎn)，20%患者癥狀維持。

此外，共有3例患者[24-26]報道了ICIs治療后出現(xiàn)面神經(jīng)麻痹的報道，患者的臨床表現(xiàn)主要以典型的周圍性面神經(jīng)麻痹為主，可伴有彌漫性丘疹，頭顱MRI檢查及腦脊液檢查多無明顯異常。治療方面，糖皮質(zhì)激素治療有效。

3.2 重癥肌無力 目前普遍認為，ICIs可導(dǎo)致潛在的自身免疫系統(tǒng)紊亂，目前認為，易普利姆單抗可通過誘導(dǎo)T細胞，介導(dǎo)產(chǎn)生乙酰膽堿受體抗體，以致重癥肌無力的發(fā)生或惡化。Makarious等[22]報告了23例ICI相關(guān)的重癥肌無力，其中70%為新發(fā)病例（13例接受抗PD-1、4例抗CTLA-4和3例聯(lián)合治療）。在一大組接受納武利尤單抗治療的患者中，重癥肌無力的發(fā)病率為0.12%。臨床表現(xiàn)包括上瞼下垂、復(fù)視、肌肉無力、呼吸困難和吞咽困難。乙酰膽堿受體抗體在59%的患者中呈陽性。9例同時出現(xiàn)肌炎。多數(shù)患者在治療開始后7周-11周開始出現(xiàn)癥狀。約1/3的患者在接受積極的類固醇、靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immune globulin, IVIG）、血漿置換等積極治療后死亡。

3.3 炎性肌病 肌病似乎是抗PD-1/PD-L1最常見的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs，而抗CTLA-4的發(fā)病率較低。最常見的類型是壞死性自身免疫性肌炎、皮肌炎和多發(fā)性肌炎[16-19]。另外還有眼眶肌炎、嗜酸性筋膜炎等較罕見肌病相關(guān)的病例報告[20,21]。常見癥狀包括肌肉疼痛、近端肢體無力、說話困難/吞咽困難、上瞼下垂或動眼肌無力。有研究[20]描述了19例ICI誘導(dǎo)的肌炎，其中32%出現(xiàn)相關(guān)心肌炎，5%伴有重癥肌無力，所有患者至少接受抗PD-1治療。一些患者出現(xiàn)呼吸窘迫，與膈肌受累有關(guān)。實驗室檢查經(jīng)常顯示肌酸激酶升高。電生理檢查顯示肌源性損害。肌肉活檢可見壞死的肌纖維和炎癥變化[20]。大劑量皮質(zhì)類固醇和ICIs停藥治療通?？梢愿纳瓢Y狀。大多數(shù)患者完全康復(fù)。

4 ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs診斷及相應(yīng)處理

ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的診斷流程見圖1。對于接受ICIs治療后出現(xiàn)新發(fā)的中度至重度神經(jīng)系統(tǒng)體征或癥狀的患者，根據(jù)臨床表現(xiàn)，可完善頭MRI、腰穿腦脊液檢查、肌電圖檢查等，重點需排除其他原因，如血管病、進行性腫瘤疾?。X轉(zhuǎn)移、瘦素瘤病或脊髓壓迫）、感染、副腫瘤綜合征和毒性/代謝物因素的干擾后方可診斷ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs[18]。快速診斷和治療是至關(guān)重要的，因為神經(jīng)系統(tǒng)irAEs均可導(dǎo)致嚴重的后遺癥或死亡。對于接受ICIs治療的患者，一個多學(xué)科團隊應(yīng)參與管理決策，因為一方面，停止腫瘤治療可能會降低藥物的治療效率效率；而另一方面，嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs會縮短患者的生存期。在必要的情況下應(yīng)完善腰椎穿刺及頭顱MRI檢查，進一步明確病因，盡早開展免疫治療[3]。ICIs的中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的鑒別診斷思路及相應(yīng)輔助檢查、臨床處理如下。

4.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)ICIs的irAEs的診療流程

4.1.1 腦炎 鑒別診斷方面，需與感染性疾病、代謝性疾病、腦轉(zhuǎn)移、腦血管病如腦出血、腦梗死及腫瘤軟腦膜轉(zhuǎn)移鑒別，輔助檢查方面，血清學(xué)檢查推薦完成電解質(zhì)、血糖、總蛋白、血清蛋白電泳及病毒學(xué)血清檢查，完善頭+脊髓MRI，完善腰穿腦脊液檢查，檢查項目包括白細胞計數(shù)、蛋白、糖、氯化物水平、HSV及其他病毒定性以及腦脊液細胞學(xué)。疾病處理需根據(jù)嚴重程度分級進行評估，嚴重程度分級可分為G1級-G4級，G1級是指癥狀較輕，不限制日常生活，G2級意指新發(fā)中度或嚴重神經(jīng)系統(tǒng)體征或癥狀，G3級-G4級指腦炎伴精神行為異常。其中，G1級建議維持ICI治療，開始診斷流程，如無好轉(zhuǎn)或癥狀惡化永久停用ICI；G2級可暫維持ICI治療，密切監(jiān)測癥狀及體征，除外病毒或細菌感染（除外感染前可經(jīng)驗性應(yīng)用抗病毒藥物或抗生素）；G3級-G4級患者應(yīng)永久停用ICI，除外感染后大劑量糖皮質(zhì)激素（0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d）。

4.1.2 腦膜炎 鑒別診斷方面，需與感染、代謝、腫瘤腦膜播散及腫瘤轉(zhuǎn)移相鑒別。檢查方面，建議完善頭+脊髓MRI及腰穿腦脊液檢查，明確腦脊液白細胞計數(shù)，蛋白、糖、氯化物水平，HSV及其他病毒定性，細胞學(xué)。治療方面，除外細菌或病毒感染后應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素。

4.1.3 橫貫性脊髓炎 需與脊髓轉(zhuǎn)移、脊髓壓迫、感染性疾病相鑒別，建議完善血清維生素B12、促甲狀腺激素（thyrotropin, TSH）、人體免疫缺損病毒（human immunodeficiency virus, HIV）、梅毒、ANA、抗Ro和抗La抗體、AQP4抗體檢查，完善頭+脊髓MRI，評估腰穿腦脊液白細胞計數(shù)、蛋白、糖、氯化物水平、HSV及其他病毒定性、細胞學(xué)。治療方面，可予大劑量糖皮質(zhì)激素治療，如激素治療無效，可考慮IVIG或血漿置換。

4.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng)ICIs的irAEs的診療流程

4.2.1 多發(fā)單神經(jīng)病 鑒別診斷方面，需與代謝、中毒（化療、維生素缺乏）鑒別，如有顱神經(jīng)受累，需除外腦膜轉(zhuǎn)移。輔助檢查方面，建議完善血清電解質(zhì)、維生素B12、肌電圖檢查（electromyography, EMG）檢查，評估腰穿腦脊液蛋白、細胞，并進一步完善頭MRI。疾病處理需根據(jù)嚴重程度分級進行評估，嚴重程度分級可分為G1級-G4級，G1級是指癥狀較輕，不限制日常生活，G2級意指輕度癥狀，影響日常生活（任意顱神經(jīng)受累歸為G2），G3級意指嚴重限制日常生活或呼吸受累。G1級建議低劑量維持ICI治療，觀察臨床癥狀變化；G2級建議暫停ICI治療，監(jiān)測癥狀變化或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素0.5 mg/kg-1 mg/kg，并予對癥治療；G3級建議住院治療，暫停ICI治療，并應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素2 mg/kg。

4.2.2 格林巴利綜合征 鑒別診斷方面，需與脊髓壓迫、感染性疾?。ㄈR姆、HIV、HSV、HZV）、代謝性疾病、藥物副作用、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)?。╟hronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,CIDP）及血管炎進行鑒別，可完善EMG及腰穿腦脊液檢查，明確有無蛋白細胞分離，警惕呼吸肌受累，完善血氣及肺功能檢查，必要時可完善GQ1b抗體檢查。治療方面，首選大劑量糖皮質(zhì)激素治療，警惕治療初期癥狀惡化；如無改善，可選用血漿置換或IVIG；自主神經(jīng)功能障礙或呼吸功能障礙的程度決定了是否需ICU進一步治療。

4.2.3 重癥肌無力 鑒別診斷方面，需與代謝性肌炎、毒物誘導(dǎo)的肌無力綜合征及多發(fā)性肌炎項鑒別，建議完善AchR-Ab、或MUSK-Ab，電生理檢查方面完善RNS和單纖維肌電圖。治療方面，停用ICI治療，建議予大劑量糖皮質(zhì)激素治療，并予嗅比斯的明對癥治療；初始治療無效，可采用IVIG或血漿置換。

圖 1 ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的診斷流程Fig 1 Diagnostic flow-chart of ICIs'nervous system irAEs

4.2.4 肌炎 需與糖皮質(zhì)激素肌炎、藥物相關(guān)肌炎鑒別，完善血清CK檢查，電生理方面可完善EMG，必要時可行肌肉活檢。治療方面，予大劑量糖皮質(zhì)激素治療，如有呼吸肌受累需密切監(jiān)測血氧，警惕可能的心肌受累。

5 ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs的預(yù)后

預(yù)后方面，有研究[27]全面檢索了2016年1月4日-2016年7月3日Bristol-Myers Squibb安全數(shù)據(jù)庫內(nèi)關(guān)于ICIs應(yīng)用的包括臨床試驗、病例報告等文獻資料，共確定了28例與ICI單藥治療或聯(lián)合治療相關(guān)的腦炎病例，其中單藥和聯(lián)合治療組的腦炎死亡率分別為1/19（5%）和1/9（11%），說明聯(lián)合治療出現(xiàn)腦炎的死亡率顯著高于單藥治療組。ICI在惡性腫瘤治療中的應(yīng)用給腫瘤科醫(yī)師和患者帶來了新的希望。ICIs治療后，神經(jīng)系統(tǒng)irAEs一旦出現(xiàn)，如果治療不當，可能危及患者生命，早期識別、早期治療至關(guān)重要。ICIs的神經(jīng)系統(tǒng)irAEs多為急性或亞急性起病，可能在ICIs治療期間或之后的任何時間發(fā)生。預(yù)防或減少神經(jīng)系統(tǒng)irAEs仍然是一個關(guān)鍵的挑戰(zhàn)。然而，目前的共識指導(dǎo)方針仍然基于經(jīng)驗性數(shù)據(jù)。前瞻性臨床試驗將成為神經(jīng)系統(tǒng)irAEs未來研究的關(guān)鍵。