國內(nèi)藥用輔料的困境與創(chuàng)新

■文 /董 鵬 劉立軍 王志豪

藥用輔料在藥品中的作用日趨重要，已經(jīng)從簡單的賦形劑和附加劑發(fā)展成為具有各種功能的重要組成部分。

當(dāng)藥物加工成各種類型的制劑時(shí)，通常都要加入一些藥用輔料——有助于制劑成形、穩(wěn)定的輔助物質(zhì)。藥用輔料具有賦形、充當(dāng)載體、提高藥品穩(wěn)定性、增溶、助溶、緩釋和控釋等重要功能，對制劑的質(zhì)量、安全性和有效性也有一定影響。隨著制劑多樣性的發(fā)展，藥用輔料在藥品中的作用日趨重要，已經(jīng)從簡單的賦形劑和附加劑發(fā)展成為具有各種功能的重要組成部分。

發(fā)展現(xiàn)狀

近年來，隨著人們對輔料功能作用認(rèn)識的不斷加深，以及國內(nèi)醫(yī)藥市場需求的不斷推動，藥用輔料產(chǎn)品開始逐漸向?qū)?、精、新的方向發(fā)展。以藥典輔料收載品種為例，2015年版《中國藥典》收載藥用輔料66個(gè)類別，總數(shù)達(dá)270個(gè)，其中新增137種，修訂97種，修訂數(shù)量占總品種的70%。2015年版《中國藥典》還新增加了可供注射用輔料標(biāo)準(zhǔn)，收載可供注射用等級輔料23種。《2019—2025年中國藥用輔料市場深度調(diào)研與發(fā)展趨勢預(yù)測報(bào)告》顯示，目前我國藥用輔料有1 000多種，整個(gè)藥用輔料市場規(guī)模占全部醫(yī)藥市場的10%～15%，2018年我國藥用輔料市場規(guī)模約為281億美元。國際上藥用輔料通常占全部醫(yī)藥市場的15%～20%，預(yù)計(jì)2023年全球藥用輔料市場規(guī)模將達(dá)到853億美元。

隨著我國藥品審評審批制度的改革、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，藥用輔料相關(guān)政策也相繼出臺。2016年3月，國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展的指導(dǎo)意見》提出：發(fā)展技術(shù)精、質(zhì)量高的醫(yī)藥中間體、輔料、包材等配套產(chǎn)品，形成大中小企業(yè)分工協(xié)作、互利共贏的產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)。2016年8月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項(xiàng)的公告》，針對目前存在的突出問題，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨(dú)審批改為在審批藥品注冊申請時(shí)一并審評審批，標(biāo)志著藥用輔料的管理從批文時(shí)代跨入文檔管理時(shí)代，與國際藥用輔料管理制度接軌。2017年2月，國務(wù)院印發(fā)的《“十三五”國家藥品安全規(guī)劃》明確提出，要加強(qiáng)藥用輔料和藥包材料監(jiān)管，探索以關(guān)鍵質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制為核心，以備案管理為手段的藥用輔料、藥包材與藥品關(guān)聯(lián)審評審批制度體系。

我國對藥用輔料行業(yè)發(fā)展的重視正在逐步提高。一方面，國務(wù)院頒布《生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》，明確藥用輔料在藥品發(fā)展領(lǐng)域關(guān)鍵基礎(chǔ)性作用。另一方面，藥用輔料行業(yè)的監(jiān)管體系日漸規(guī)范。同時(shí)，2015年版《中國藥典》首次將藥用輔料單獨(dú)成冊，并增加《藥用輔料功能性指標(biāo)指導(dǎo)原則》，助推藥用輔料行業(yè)的規(guī)范發(fā)展。

中國醫(yī)藥作為一個(gè)新興市場，受到各個(gè)大型跨國企業(yè)的青睞，國際輔料巨頭紛紛進(jìn)入中國市場，搶占國內(nèi)醫(yī)用輔料市場。目前，德國默克集團(tuán)、德國美劑樂集團(tuán)、法國羅蓋特公司、美國卡樂康公司等國際輔料生產(chǎn)巨頭，已通過多種方式登陸我國藥用輔料市場，其部分品牌產(chǎn)品處于壟斷地位，使得國內(nèi)企業(yè)面臨著較大的競爭壓力。同時(shí)，很多跨國醫(yī)藥企業(yè)也向藥用輔料行業(yè)延伸，在中國建立藥用輔料研發(fā)中心及生產(chǎn)中心，這無疑加劇了醫(yī)藥市場的競爭。

創(chuàng)新的困境

近年來，我國藥用輔料的研制、生產(chǎn)、使用和監(jiān)管取得了長足進(jìn)步，但在規(guī)模大小、管理法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)制定等方面還存在諸多問題，藥用輔料生產(chǎn)有待升級。

第一，藥用輔料行業(yè)呈現(xiàn)“小、散、亂”的階段性特征。受資金限制，規(guī)模較小的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量難以得到保障，從而導(dǎo)致低端藥用輔料產(chǎn)品競爭激烈而高端產(chǎn)品供給嚴(yán)重不足、藥用輔料行業(yè)市場集中度很低等一系列問題的出現(xiàn)。此外，我國在藥物制劑的開發(fā)方面素有“重原料藥，輕輔料”的觀念，從而導(dǎo)致藥用輔料產(chǎn)業(yè)起步比較晚。

第二，技術(shù)門檻與研發(fā)投入有待突破。藥用輔料的生產(chǎn)是從化工粗品到輔料精品的煉制過程，國內(nèi)化工企業(yè)生產(chǎn)藥用輔料技術(shù)大多不成熟，專門生產(chǎn)藥用輔料的企業(yè)研發(fā)投入不足，質(zhì)量管理較為落后，很多大分子藥用輔料質(zhì)量檢驗(yàn)僅僅停留在理化性質(zhì)的簡單鑒別，缺少對功能性指標(biāo)的鑒別與檢測。復(fù)雜、新型的藥用輔料大多由生產(chǎn)技術(shù)較成熟的國際大型化工企業(yè)生產(chǎn)，主要供應(yīng)商包括美國陶氏杜邦（DowDuPont）、德國巴斯夫（BASF）、德國瓦克化學(xué)（Wacker Chemie）、美國亞什蘭（Ashland）、法國阿科瑪（Arkema）、德國贏創(chuàng)（Evonik）等，而國內(nèi)企業(yè)的身影很少出現(xiàn)。

第三，市場監(jiān)管制度不完善，管理有待加強(qiáng)。藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)與化學(xué)原料藥標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)重要區(qū)別就是藥用輔料的功能性指標(biāo)。目前，我國專門從事藥用輔料生產(chǎn)的企業(yè)較少，行業(yè)門檻較低，許多輔料生產(chǎn)企業(yè)是由食品添加劑企業(yè)或化工企業(yè)轉(zhuǎn)型而來的，對藥用輔料的質(zhì)量控制一直遵循著化學(xué)原料藥的管理思路和模式，這類企業(yè)通常缺乏對藥用輔料生產(chǎn)的嚴(yán)格管理和產(chǎn)品質(zhì)量控制，做不到專、精、新這幾點(diǎn)。此外，我國《藥品管理法》也未明確規(guī)定藥用輔料的生產(chǎn)需要按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）進(jìn)行管理，導(dǎo)致我國藥用輔料的規(guī)定無法保障藥品的安全性。

第四，上下游產(chǎn)業(yè)鏈條銜接不夠緊密。我國藥用輔料行業(yè)呈現(xiàn)“兩極化”。對工藝復(fù)雜、技術(shù)及質(zhì)量要求高的新型和復(fù)雜產(chǎn)品供給嚴(yán)重不足，而對低端市場，其供給普遍出現(xiàn)膨脹虛增現(xiàn)象。我國藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)約470家，多分布在環(huán)渤海、長三角和珠三角地區(qū)，山東、江蘇、廣東和河北是藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的聚集省份，而其他省份的規(guī)模普遍較小、規(guī)范化程度較差。目前，我國規(guī)模較大的藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)有湖南爾康制藥、安徽山河藥用輔料、安徽黃山膠囊、天津紅日藥業(yè)等。整體而言，我國藥用輔料上下游產(chǎn)業(yè)鏈銜接性不夠緊密，尚未形成“化工企業(yè)—輔料企業(yè)—制藥企業(yè)”的產(chǎn)業(yè)鏈。盡管我國大宗藥用輔料基本能滿足國內(nèi)需求，但質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國際標(biāo)準(zhǔn)相比，仍存在一定的差距。

創(chuàng)新之策

藥用輔料的質(zhì)量問題可引發(fā)整個(gè)藥品行業(yè)的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)。因此，要高度重視藥用輔料的科學(xué)監(jiān)管。此外，在科學(xué)監(jiān)管中，要注重結(jié)合我國國情以及藥用輔料行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展的需要，完善相關(guān)監(jiān)管制度。具體包括以下幾點(diǎn)。

第一，優(yōu)化意識，提高質(zhì)量。藥品出現(xiàn)問題的影響是一個(gè)點(diǎn)，輔料出現(xiàn)問題的影響卻是一個(gè)面，甚至涉及這一類輔料所用的制劑。因此，要高度重視輔料的科學(xué)監(jiān)管。改變藥用輔料種類或供應(yīng)商的企業(yè)應(yīng)提交相應(yīng)的資料及供應(yīng)商審計(jì)的結(jié)果。關(guān)聯(lián)審評后，制劑企業(yè)作為責(zé)任主體，必須強(qiáng)化責(zé)任意識和產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識，轉(zhuǎn)變觀念，對產(chǎn)品質(zhì)量負(fù)責(zé)，根據(jù)制劑的特性、變更的具體情況以及變更對藥品的影響程度進(jìn)行詳細(xì)的藥學(xué)研究，評估變更對藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，保證變更后不對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。要進(jìn)一步開發(fā)智能化輔料以適應(yīng)新品種及制劑型的開發(fā)需要，尤其是對療效確切的藥物制劑進(jìn)行二次開發(fā)，使其逐漸接近國外的質(zhì)量水平。

第二，升級轉(zhuǎn)型，研發(fā)新料。新型藥用輔料的開發(fā)與應(yīng)用對藥物制劑性能的改良、生物利用度的提高以及藥物的緩釋、控釋等都有非常顯著的作用。一個(gè)優(yōu)良新輔料的出現(xiàn)，可開發(fā)出一大批制劑產(chǎn)品，并帶動其質(zhì)量的提高。同時(shí)，新型藥用輔料的開發(fā)也可為我國藥物制劑的轉(zhuǎn)型升級、打入國際市場提供有力的支持。新型藥用輔料的研發(fā)途徑主要有3種。一是全新藥用輔料的開發(fā)。由于全新輔料的研發(fā)周期長、風(fēng)險(xiǎn)大、投入大、回報(bào)率低，建議輔料開發(fā)商應(yīng)加強(qiáng)與制劑企業(yè)合作研發(fā)，這種合作開發(fā)模式將成為藥用輔料研發(fā)的發(fā)展方向。二是在現(xiàn)有輔料中開發(fā)新的規(guī)格，即在現(xiàn)有輔料的基礎(chǔ)上，對輔料功能性指標(biāo)進(jìn)行研究開發(fā)，使原有輔料的一些性能改變，以適應(yīng)新制劑的需求。三是預(yù)混輔料的開發(fā)。預(yù)混輔料是將多種單一輔料按一定配方比例，以一定的生產(chǎn)工藝預(yù)先混合均勻，作為一個(gè)輔料整體在制劑中使用，發(fā)揮其獨(dú)特作用。今后中國制劑輔料研究與開發(fā)的重點(diǎn)將是優(yōu)良的緩釋與控釋材料、優(yōu)良的腸溶與胃溶材料、靶向制劑材料、無毒高效藥物載體、無毒高效透皮促進(jìn)劑與適合各種藥物劑型的復(fù)合材料。

第三，完善標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范制度。國際標(biāo)準(zhǔn)通常對藥用輔料的含量都作了具體規(guī)定，因此，建議對現(xiàn)有的藥用輔料檢測標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行梳理，行業(yè)協(xié)會及相關(guān)企業(yè)也要積極配合藥用輔料信息數(shù)據(jù)平臺的建設(shè)，通過數(shù)據(jù)庫的形式將各種藥用輔料的標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一收載后，建立標(biāo)準(zhǔn)篩選機(jī)制，明確各級標(biāo)準(zhǔn)之間的優(yōu)先選擇標(biāo)準(zhǔn)。對應(yīng)用范圍廣、標(biāo)準(zhǔn)較多較雜的藥用輔料，建議盡快起草相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)增加藥用輔料品種數(shù)量，允許根據(jù)特定制劑的需求，對藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)整，推行《中國藥典》適用性證書。同時(shí)，建議在《中國藥典》2020年版修訂過程中，將工作重點(diǎn)放在藥典標(biāo)準(zhǔn)體系的建立上，重點(diǎn)開展藥包材和藥用輔料相關(guān)、通用性技術(shù)要求的制定和完善以及標(biāo)準(zhǔn)體例的規(guī)范等。

第四，深化改革，提升效率。藥用輔料作為藥品質(zhì)量和療效的重要影響因素，與藥品作為一個(gè)整體進(jìn)行審評審批，使藥包材、藥用輔料企業(yè)和藥品上市許可持有人之間由商業(yè)關(guān)系轉(zhuǎn)變?yōu)橘|(zhì)量共同體，使得供應(yīng)鏈上下游之間銜接更加緊密，有利于更好地保障藥品質(zhì)量。目前，國家市場監(jiān)督管理總局的審評審批制度改革在監(jiān)管思路和理念上均做出了調(diào)整，取得了顯著的成效，尤其是關(guān)聯(lián)審評審批制度改革，通過實(shí)施“放、管、服”，合并或取消不必要的審評審批，充分證明了審評審批制度的益處。同時(shí)，藥品制劑生產(chǎn)企業(yè)需要承擔(dān)起對制劑以及藥包材及輔料的質(zhì)量責(zé)任，在產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)、上市后再評價(jià)、不良反應(yīng)收集和報(bào)告的整個(gè)生命周期里，都必須把藥包材、藥用輔料作為影響藥品安全性和穩(wěn)定性的重要因素。

總之，我國已有多家藥企開始集中藥物輔料研發(fā)，以輔料創(chuàng)新為基礎(chǔ)建設(shè)帶動制劑型升級，這將會成為藥企在復(fù)雜外部環(huán)境變化中脫穎而出的制勝法寶。相信未來的藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將逐步統(tǒng)一并得到提高，做到更加系統(tǒng)化、規(guī)范化、精細(xì)化。此外，我國藥用輔料行業(yè)也應(yīng)加強(qiáng)規(guī)范化發(fā)展，在政策促進(jìn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范發(fā)展的基礎(chǔ)上，不斷完善行業(yè)的管理體系,調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，促進(jìn)國內(nèi)企業(yè)研發(fā)實(shí)力的提升和產(chǎn)品經(jīng)營銷售的規(guī)范化發(fā)展。最后，希望我國藥企在國際大壟斷之困境下逆風(fēng)翻盤，在行業(yè)大改造帶動的創(chuàng)新下奮然前行，探索一條適合我國藥企自己發(fā)展的特色路線。