文/朱蘭

沙利度胺事件是世界藥物史上最著名的藥源性傷害事件，也是世界藥物警戒史上一塊里程碑，其對(duì)全球藥品上市前審批和上市后監(jiān)管相關(guān)制度的建設(shè)具有重要推動(dòng)作用。很多人知道沙利度胺，是緣于它上市后引起了海豹肢畸形倉(cāng)惶退市的故事，但大家卻不知道退市多年后，沙利度胺再度“逆襲”，成為了治療結(jié)節(jié)性紅斑麻風(fēng)病、多發(fā)性骨髓瘤的有效藥物。這段故事堪稱(chēng)“藥品獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估貫穿藥品生命周期”最經(jīng)典的詮釋。

一、上市

1953年，諾華制藥的前身CIBA 制藥在研發(fā)抗菌藥物時(shí)合成了沙利度胺，但因藥理實(shí)驗(yàn)顯示其并無(wú)抗菌藥物活性而被放棄。德國(guó)格蘭泰制藥（Chemie-Grunenthal）繼續(xù)對(duì)沙利度胺進(jìn)行研發(fā)，發(fā)現(xiàn)它對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，具有鎮(zhèn)靜催眠的藥效，特別對(duì)惡心嘔吐等早孕反應(yīng)有明顯抑制作用。

1957年，沙利度胺片劑以商品名“反應(yīng)停”（Contergan）作為新型鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)非處方藥（OTC）在德國(guó)上市，由格蘭泰制藥生產(chǎn)，其廣告語(yǔ)聲稱(chēng)“安全無(wú)毒副作用，包括孕婦及兒童均可服用，在實(shí)驗(yàn)室中未能找到小鼠的致死劑量”。截至1960年，反應(yīng)停已在英國(guó)、巴西、加拿大、澳大利亞、日本等全球46 個(gè)國(guó)家上市，被廣泛用于妊娠婦女的早孕反應(yīng)，就此種下了悲劇的種子[1-2]。

二、退市

1961年，澳大利亞醫(yī)生W.G.Mcbride 發(fā)現(xiàn)，原本十分罕見(jiàn)的海豹樣肢體畸形在最近幾年卻頻頻出現(xiàn)，患兒的母親都曾在懷孕期間服用過(guò)沙利度胺，他懷疑這種肢體畸形與沙利度胺有關(guān)系，并將研究結(jié)果發(fā)表于權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上[3]。之后歐洲各國(guó)不斷涌現(xiàn)母親孕期服用沙利度胺出現(xiàn)新生兒海豹肢畸形的報(bào)道。海豹肢畸形，顧名思義就是新生兒肢體發(fā)育不全，短得就像海豹的鰭，上肢較下肢更嚴(yán)重，可合并顏面部、頭部、生殖器等畸形及宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩等。隨后的毒理實(shí)驗(yàn)表明，沙利度胺對(duì)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物有很強(qiáng)的致畸性。

格蘭泰公司迅速召回了市場(chǎng)上所有的產(chǎn)品，盡管如此，世界上還是出現(xiàn)了1 萬(wàn)多名海豹行肢體畸形的孩子，因服用沙利度胺造成的流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎更是不計(jì)其數(shù)。1961～1962年，沙利度胺從全球范圍內(nèi)緊急撤市。

該事件可謂是席卷半個(gè)地球，但是有兩個(gè)國(guó)家幸免于難，中國(guó)和美國(guó)。1960年前后，中國(guó)正遭受到西方資本主義強(qiáng)國(guó)的經(jīng)濟(jì)封鎖，沙利度胺尚未進(jìn)入中國(guó)。而美國(guó)，則主要?dú)w功于美國(guó)食品藥品管理局（FDA）負(fù)責(zé)沙利度胺上市審批的審評(píng)員弗朗西絲（Frances Kelsey），她認(rèn)為沙利度胺安全性證據(jù)不足，堅(jiān)持要求申報(bào)者，美國(guó)代理沙利度胺的梅里爾公司提供更可靠的數(shù)據(jù)，梅里爾公司先后6 次提交了申請(qǐng)，并通過(guò)各種途徑施加壓力，弗朗西絲仍然沒(méi)有批準(zhǔn)沙利度胺上市。1962年7月15日，《華盛頓郵報(bào)》報(bào)道了弗朗西絲的事跡，弗朗西絲成為了美國(guó)家喻戶(hù)曉的英雄，同年10月，美國(guó)總統(tǒng)肯尼迪親自授予弗朗西絲優(yōu)異聯(lián)邦公民服務(wù)總統(tǒng)獎(jiǎng)，這是美國(guó)公務(wù)員的最高榮譽(yù)。

1962年10月，美國(guó)通過(guò)了《科夫沃-哈里斯修正案》（Kefauver-Harris Amendment）[4]，該修正案首次以法律形式要求所有新藥的上市申請(qǐng)都必須基于藥物有效性證據(jù)，新藥上市前準(zhǔn)入必須做安全性、有效性評(píng)價(jià)，必須通過(guò)充分良好的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。至此創(chuàng)建了現(xiàn)代藥品審評(píng)程序，開(kāi)啟了現(xiàn)代藥品監(jiān)管方法，該修正案對(duì)美國(guó)乃至全球新藥審評(píng)制度的發(fā)展影響深遠(yuǎn)[5]。

美國(guó)總統(tǒng)肯尼迪親自授予弗朗西絲優(yōu)異聯(lián)邦公民服務(wù)總統(tǒng)獎(jiǎng)

三、關(guān)于沙利度胺安全性研究

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）負(fù)責(zé)沙利度胺上市審批的審評(píng)員弗朗西絲（Frances Kelsey）

沙利度撤市后不久，多項(xiàng)研究特別是非人類(lèi)靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物的研究都證實(shí)了其致畸風(fēng)險(xiǎn)。調(diào)查顯示，孕婦懷孕時(shí)末次月經(jīng)后第34～50 天是其作用的敏感期：在末次月經(jīng)后第35～37 天內(nèi)服用，會(huì)導(dǎo)致胎兒耳朵畸形和聽(tīng)力缺失；在末次月經(jīng)后第39～41 天內(nèi)服用，會(huì)導(dǎo)致胎兒上肢缺失；在末次月經(jīng)后第43～44 天內(nèi)服用，會(huì)導(dǎo)致胎兒雙手呈海豹樣3 指畸形；在末次月經(jīng)后第46～48 天內(nèi)服用，會(huì)導(dǎo)致胎兒拇指畸形[6，10]，這類(lèi)新生兒出生后死亡率高達(dá)40%。除了致畸，沙利度胺的不良反應(yīng)還包括周?chē)窠?jīng)炎、靜脈和動(dòng)脈血栓、低血壓、嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、中心粒細(xì)胞減少、心動(dòng)過(guò)緩等。

關(guān)于沙利度胺的安全性研究很多，其中有兩個(gè)方面可謂是開(kāi)創(chuàng)了相關(guān)領(lǐng)域研究的先河。

（1）發(fā)現(xiàn)不同物種對(duì)藥物的反應(yīng)存在差異。沙利度胺對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)常用動(dòng)物小鼠的致畸性較弱，但對(duì)包括人類(lèi)在內(nèi)的靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物卻很強(qiáng)。沙利度胺事件后，新藥篩選通常需要采用多個(gè)物種的動(dòng)物來(lái)進(jìn)行。

（2）二是關(guān)于藥物的手性研究。沙利度胺通常為外消旋體，含有一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體（S）和（R），不同異構(gòu)體藥理作用不同，（R）鎮(zhèn)靜作用較強(qiáng)，（S）與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，也與致畸有關(guān)。更進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，即使是單一結(jié)構(gòu)的（R）沙利度胺，也會(huì)在體內(nèi)代謝作用下互相轉(zhuǎn)化成為消旋體，所以并不能通過(guò)控制手性結(jié)構(gòu)完全消除沙利度胺的致畸風(fēng)險(xiǎn)[7]。沙利度胺事件后，F(xiàn)DA 和新藥研發(fā)公司都開(kāi)始重視藥物的手性結(jié)構(gòu)藥理毒理差異。

海豹肢畸形兒童

三、基于風(fēng)險(xiǎn)管理再度上市

1965年，以色列醫(yī)生Jacob Sheski 嘗試將沙利度胺當(dāng)作安眠藥來(lái)治療6 例患有伴有長(zhǎng)期失眠的麻風(fēng)性皮膚結(jié)節(jié)紅斑患者，意外地發(fā)現(xiàn)沙利度胺可以有效減改善麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑患者的皮損。1969年和1971年，兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)，證實(shí)了沙利度胺對(duì)麻風(fēng)病結(jié)節(jié)性紅斑的療效，隨后又有32 項(xiàng)研究一致報(bào)告了使用沙利度胺成功治療中度至重度麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚癥狀，共涉及了1600 多名患者[8]。

美國(guó)賽爾基因公司（celegene）開(kāi)始了對(duì)沙利度胺的再度研發(fā)。1997年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)沙利度胺在美國(guó)上市，適應(yīng)證為麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑?？上У氖?，當(dāng)時(shí)麻風(fēng)病在美國(guó)的病例少，屬于罕見(jiàn)病，沙利度胺的再度上市沒(méi)有給賽爾基因帶來(lái)太多經(jīng)濟(jì)收益。

賽爾基因接著對(duì)沙利度胺及其結(jié)構(gòu)衍生物進(jìn)行深入研究，研究結(jié)果顯示沙利度胺與地塞米松聯(lián)合使用，對(duì)多發(fā)性骨髓瘤有較好療效，2006年FDA批準(zhǔn)了這一新適應(yīng)證。2006 和2013年，F(xiàn)DA 又批準(zhǔn)了來(lái)那度胺和泊馬度胺上市，適應(yīng)證均為多發(fā)性骨髓瘤。賽爾基因靠這3 個(gè)藥品在市場(chǎng)上取得巨大成功，每年都保持幾十億美元的銷(xiāo)售量。

沙利度胺最大的風(fēng)險(xiǎn)是致畸，避免胎兒暴露則可規(guī)避該風(fēng)險(xiǎn)，道理雖然簡(jiǎn)單，但實(shí)施起來(lái)卻很復(fù)雜。1998年沙利度胺在FDA 批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)厚達(dá)22 頁(yè)，說(shuō)明書(shū)中載明了沙利度胺健康教育與處方安全計(jì)劃（System for Thalidomide Education and Prescribing Safety，S.T.E.P.S.），通過(guò)該計(jì)劃對(duì)沙利度胺的使用進(jìn)行嚴(yán)格控制和監(jiān)管，如：只有在S.T.E.P.S.注冊(cè)的機(jī)構(gòu)才可銷(xiāo)售沙利度胺；開(kāi)展患者教育使其充分了解風(fēng)險(xiǎn)及注意事項(xiàng)；患者不可將藥給其他人使用；成年女性患者在治療前和治療中都必須進(jìn)行懷孕測(cè)試；成年的男性和女性用藥期間及停藥4 周內(nèi)必須采取有效的避孕措施、不能獻(xiàn)血等。2010年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了賽爾基因公司的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和降低策略（risk evaluation and mitigation strategies，REMS），直至目前沙利度胺在美國(guó)仍然需要在REMS 監(jiān)管下使用。

四、風(fēng)險(xiǎn)管理不當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)仍可肆虐

照理說(shuō)，施行了完善的風(fēng)險(xiǎn)控制體系后，沙利度胺的致畸悲劇應(yīng)該成為歷史，但是警鐘依然會(huì)敲響。在麻風(fēng)病流行的巴西，沙利度胺廣泛用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑，近年來(lái)相關(guān)的海豹肢畸形病例不斷被曝出[9]。據(jù)報(bào)道，巴西大部分麻風(fēng)病患者生活在里約熱內(nèi)盧周?chē)呢毭駞^(qū)，麻風(fēng)病人中有大量育齡婦女，部分麻風(fēng)病患者沒(méi)有獲得足夠的醫(yī)療服務(wù)，有條件的患者會(huì)去診所，而一些患者則服用配發(fā)給朋友或家人的藥物，大部分患者都不了解沙利度胺的致畸毒性，不知道孕婦禁用沙利度胺[10]。

原本行之有效的風(fēng)險(xiǎn)控制系統(tǒng)，因?yàn)闆](méi)有被嚴(yán)格執(zhí)行，效果大打折扣，潘多拉魔盒被再度打開(kāi)。

五、小結(jié)

從沙利度胺經(jīng)歷的過(guò)程看，藥品的獲益與風(fēng)險(xiǎn)始終是并存的，伴隨著科學(xué)的發(fā)展和認(rèn)識(shí)的不斷更新，有時(shí)風(fēng)險(xiǎn)獲益的評(píng)估結(jié)論會(huì)截然不同。沙利度胺這個(gè)原本聲名狼藉的“毒藥”，在采取有效的風(fēng)險(xiǎn)控制措施的前提下，可以回歸藥品身份繼續(xù)使特定患者獲益。

前車(chē)之鑒，后事之師。沙利度胺摧殘過(guò)生命又拯救了患者的曲折故事令人難忘，它更是藥物警戒史上重要的里程碑?；颊哂盟帿@益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化是我們共同的目標(biāo)，但是直到今天，我們?nèi)栽诳茖W(xué)探索的路上繼續(xù)前進(jìn)。