陳婭，占美，蔣學華，徐珽

(1.四川大學華西藥學院，成都 610041；2.四川大學華西醫(yī)院藥學部，成都 610041)

術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting，PONV)是指手術結束后24 h內出現惡心、嘔吐或需要使用止吐救治藥物[1]，是手術后常見的并發(fā)癥之一，也是圍術期困擾醫(yī)患雙方的嚴重不良反應，明顯影響患者就醫(yī)滿意度[2]。一般患者術后嘔吐發(fā)生率約30%，惡心發(fā)生率約50%，而在高危患者中，PONV發(fā)生率可達80%[3]。常用于預防和治療PONV的藥物有5-HT3受體拮抗藥、NK-1受體拮抗藥、皮質激素類藥物、抗組胺藥和抗膽堿能藥等，其中5-HT3受體拮抗藥如昂丹司瓊、托烷司瓊等是目前臨床應用最多的預防止吐用藥[4]，但可引起頭痛、腹瀉和便秘等不良反應，且在現有干預方案和防治措施下，PONV發(fā)生率仍不容樂觀。

多巴胺D2拮抗藥氟哌利多對PONV有良好預防作用，曾在國際共識指南中被推薦為“預防PONV的首選藥”[5-6]，但該藥可引起QTc間期延長[7]，且美國食品藥品管理局(FDA)警告其對痛風有不良影響[4]，使其臨床應用受到限制，約在2001年被多個國家停用或退市。有研究者致力于開發(fā)其他安全性更好的D2受體拮抗藥同類藥物用于預防PONV。氨磺必利是一種非典型第二代抗精神病藥物，系多巴胺D2/D3拮抗藥，于1986年首次在法國上市，在許多國家被用于治療以陽性癥狀和(或)陰性癥狀為主的急性或慢性精神分裂癥，但未在美國上市[8]。在對氨磺必利藥理作用的繼續(xù)研究過程中，發(fā)現其具有較好的止吐作用，不管是用于預防術后惡心嘔吐[1]，還是預防順鉑化療后的惡心嘔吐[9]，都顯示出了積極的療效，且具有較好的安全性，低劑量(5 mg)時無臨床相關的QTc間期延長[10]。目前已有部分隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)對其預防PONV的效果進行了進一步研究確證。筆者在本文對已發(fā)表的氨磺必利預防PONV的RCT進行系統(tǒng)評價，以評估其在預防PONV臨床應用方面的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究類型 國內外公開發(fā)表的RCT。文種限中、英文。

1.1.2研究對象 納入標準：①門診或住院手術患者；②年齡≥18歲，無性別限制；③PONV風險因素Apfel簡易評分量表[11-14]評估具有PONV風險；④無重度肝、腎損害。排除標準：①行泌乳素依賴性腫瘤(如泌乳素瘤、乳腺癌)或嗜鉻細胞瘤手術；②行胸腔內、移植或中樞神經系統(tǒng)手術；③術前接受定期止吐治療或術前1周使用過止吐藥物；④酗酒或藥物濫用。

1.1.3干預措施 試驗組：術前(麻醉誘導期間)靜脈給予氨磺必利單藥或聯合其他常規(guī)止吐藥預防PONV；對照組：術前(麻醉誘導期間)靜脈給予安慰劑單藥或聯合其他常規(guī)止吐藥預防PONV。

1.1.4結局指標 主要結局指標：①PONV發(fā)生率；②術后24 h嘔吐發(fā)生率；③術后24 h有意義惡心發(fā)生率；④術后24 h止吐藥物救治使用率(術后24 h內需要給予止吐救治藥物的例數比例)；⑤術后7 d不良事件發(fā)生率(術后7 d內至少發(fā)生1次不良事件的人數比例，24 h內發(fā)生的惡心嘔吐除外)；⑥術后7 d嚴重不良事件發(fā)生率。其中，①～④為有效性指標，⑤～⑥為安全性指標。(#受試者自己進行惡心程度量表評分，0分為不惡心，10分為最惡心。4分或以上為有意義惡心程度)

1.1.5排除標準 ①非中、英文文獻；②研究對象為接受化學治療(化療)或其他非手術因素預防用氨磺必利；③治療性使用氨磺必利；④無法準確提取數據或數據缺失的研究；⑤對重復發(fā)表的研究，選擇報告最全面數據的研究。

1.2文獻檢索策略 計算機檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CNKI、VIP、WanfangData和CBM 數據庫，搜集氨磺必利預防術后惡心嘔吐的RCT，檢索時限均為建庫至2018年8月。檢索采用主題詞和自由詞相結合的方式，并追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。中文檢索詞包括氨磺必利、阿米舒必利、惡心、嘔吐、反胃等；英文檢索詞包括amisulpride、solian、postoperative、emesis、vomit*、nausea、PONV、randomized controlled trial、RCT、random*。另外手工檢索其他相關雜志、會議論文等資料。以 PubMed 為例，其具體策略見圖1。

圖1 Pubmed檢索策略

Fig.1Strategyofliteraturescreening

1.3文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則討論解決或交由第三名研究者協助判斷。提取資料包括：①納入研究的基本信息，包括研究題目、作者姓名、發(fā)表年份、國家；②研究對象的基本特征，包括樣本量、年齡、PONV風險等級；③干預措施的具體細節(jié)；④偏倚風險評價的關鍵要素；⑤所關注結局指標的主要數據。

1.4納入研究的偏倚風險評價 納入研究的偏倚風險采用 Cochrane 手冊 5.1.0 版推薦的針對 RCT 的偏倚風險評價工具進行評價，①隨機方法是否正確；②分配是否隱藏；③對受試者和研究者是否采用盲法；④結果數據的完整性；⑤是否有選擇性報告研究結果；⑥其他偏倚來源。由2位評價員獨立進行偏倚風險評價，并交叉核對結果，如遇分歧，討論解決。

1.5統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3版統(tǒng)計軟件進行Meta分析，因結局指標均為二分類變量，故采用相對危險度(relative risk，RR)及 95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應指標。采用Chi2檢驗分析納入研究結果間的異質性(檢驗水準設為 α=0.1)，同時結合I2定量判斷異質性大小。若各研究結果間無統(tǒng)計學異質性，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行 Meta 分析。明顯的臨床異質性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理，或只行描述性分析。用漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚。Meta 分析的檢驗水準為α=0.05。

2 結果

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻 82篇，經逐層篩選后，最終納入 4 個RCT研究[1,15-17]，包括受試者2548例。文獻篩選流程及結果見圖2。

2.2納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。

表1中*1 Ami=Amisulpride，氨磺必利；*2 常規(guī)止吐藥，昂丹司瓊或地塞米松；*3 Apfel PONV風險等級[11-13]，不超過1個風險因素為低度風險，2個風險因素為中度風險，3或4個風險因素為高度風險。風險因素：①女性；②PONV、嘔吐或暈動癥既往史；③非習慣性吸煙者；④術后預期使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛。2012年新的研究[14]中Apfel PONV風險評估增加了年齡<50歲的因素，并被2014年版美國麻醉學會《術后惡心嘔吐管理指南》[3]推薦；*4結局指標，①PONV發(fā)生率；②術后24 h嘔吐發(fā)生率；③術后24 h有意義惡心發(fā)生率；④術后24 h止吐藥物救治使用率(術后24 h內需要給予止吐救治藥物的人數比例)；⑤術后7 d不良事件發(fā)生率(術后7 d內至少發(fā)生1次不良事件的人數比例，24 h內發(fā)生的惡心嘔吐除外)；⑥術后7 d嚴重不良事件發(fā)生率。

圖2 文獻篩選流程及結果

Fig.2Processandresultsofliteraturescreening

2.3納入研究的偏倚風險評價結果 偏倚風險評價結果見表2。

2.4Meta分析結果

2.4.1有效性

2.4.1.1PONV發(fā)生率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應模型Meta分析結果顯示，氨磺必利預防組PONV發(fā)生率較安慰藥組低，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.83，95%CI(0.78，0.89)，P<0.000 01](圖3)。

2.4.1.2術后24 h嘔吐發(fā)生率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應模型 Meta分析結果顯示，氨磺必利預防組術后24 h嘔吐發(fā)生率較安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.78，95%CI(0.68，0.90)，P=0.000 9](圖4)。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的偏倚風險評價

2.4.1.3術后24 h有意義惡心發(fā)生率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應模型 Meta分析結果顯示，氨磺必利預防組術后24 h有意義惡心發(fā)生率較安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.81，95%CI(0.75，0.88)，P<0.000 01](圖5)。

圖3 氨磺必利預防組與安慰藥組PONV值比較

圖4 氨磺必利預防組與安慰藥組術后24 h嘔吐發(fā)生率比較

Fig.4Comparisonofemesisincidence24hafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

圖5 氨磺必利預防組與安慰藥組術后24 h有意義惡心發(fā)生率比較

Fig.5Comparisonofsignificantnauseaincidence24hafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

2.4.1.4術后24 h止吐救治藥物使用率 共納入4個研究[1，15-17]。固定效應模型 Meta分析結果顯示，氨磺必利預防組術后24 h止吐救治藥物使用率較安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.81，95%CI(0.76，0.88)，P<0.000 01](圖6)。

2.4.2安全性

2.4.2.1術后7 d不良事件發(fā)生率比較 共納入3個研究[1，15，17]。固定效應模型 Meta分析結果顯示，氨磺必利預防組術后7 d不良事件發(fā)生率較與安慰藥組降低，差異有統(tǒng)計學意義[RR=0.84，95%CI(0.77，0.92)，P=0.000 1](圖7)。

2.4.2.2術后7 d嚴重不良事件發(fā)生率 共納入3個研究[1，15，17]。固定效應模型 Meta分析結果顯示，氨磺必利預防組術后7 d嚴重不良事件發(fā)生率與安慰藥組差異無統(tǒng)計學意義[RR=0.91，95%CI(0.56，1.50)，P=0.72](圖8)。

圖6 氨磺必利預防組與安慰藥組術后24 h止吐救治藥物使用率比較

Fig.6Comparisonofusagerateofantiemeticdrug24hafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

圖7 氨磺必利預防組與安慰藥組術后7 d不良事件發(fā)生率比較

Fig.7Comparisonoftheincidenceofadverseevent7dafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

圖8 氨磺必利預防組與安慰藥組術后7 d嚴重不良事件發(fā)生率比較

Fig.8Comparisonoftheincidenceofseriousadverseevent7dafteroperationbetweensulfamethilpreventiongroupandplacebogroup

2.5敏感性分析及發(fā)表偏倚 逐項剔除單個研究后，再對余下研究進行Meta分析以評價結果穩(wěn)定性。結果顯示，剔除任意一個研究前后合并效應值比較接近，說明本研究結果較穩(wěn)定。因本研究納入的研究數較少(4個)，漏斗圖的檢驗效能低，未繪制漏斗圖。

3 討論

PONV可導致患者脫水、電解質紊亂、誤吸等，且持續(xù)PONV還可致腹壓升高，使傷口愈合延遲甚至破裂感染，延長住院時間，加重醫(yī)療負擔[18]。有效的預防措施和用藥是減少PONV發(fā)生的必要手段。臨床前試驗發(fā)現D2/D3受體拮抗藥氨磺必利對D2-激動藥阿波莫啡、順鉑和嗎啡等引起的惡心嘔吐具有明顯的抑制作用，且安全性較好[1]。有醫(yī)藥公司分別于2011年、2016年在國內申請了兩項氨磺必利作為止吐藥的相關專利[19-20]，該專利提出氨磺必利可用于治療手術、放化療引起的惡心嘔吐。目前氨磺必利的臨床應用仍集中于精神病治療方面，尚無惡心、嘔吐、反胃等適應證。但無疑氨磺必利具有防治惡心嘔吐的藥理作用潛力，需要更多更廣泛的高質量的臨床試驗進一步明確和驗證。

為初步評價氨磺必利用于預防PONV的有效性和安全性，本研究全面檢索了國內外發(fā)表的RCT。Meta分析結果顯示，在納入評價分析的4項預防有效性結局指標中，相比較安慰藥，氨磺必利可降低PONV發(fā)生率，在單獨降低嘔吐發(fā)生率、有意義惡心發(fā)生率和止吐救治藥物使用率方面亦與對照組差異有統(tǒng)計學意義。安全性評價中，本研究納入兩項結局指標：術后7 d不良事件發(fā)生率和術后7 d嚴重不良事件發(fā)生率，前一項指標提示氨磺必利的安全性更優(yōu)，后一項指標提示氨磺必利和安慰藥安全性相當，即相比于安慰藥，氨磺必利用于預防PONV不會引起更多安全問題。TAUBEL等[10]研究發(fā)現，在日本人和高加索人群中，氨磺必利可影響受試者QTc間隔，且呈濃度依賴性，而一般用于防治PONV濃度的藥物劑量較低，不會影響QTc間隔，但不排除超劑量時的影響。本Meta分析納入的4項研究中，有3項研究[1，16-17]對受試者心功能進行了考察并描述干預組和對照組QTc間歇延長差異無統(tǒng)計學意義，表明氨磺必利在預防用藥的小劑量范圍內(1～20 mg)不會引起和已被撤市的同類藥物氟哌利多類似的安全問題。

本系統(tǒng)評價仍存在一定局限性：①納入研究數較少，效能相對不足，解讀結果應謹慎；②納入的研究中有一項研究[17]實施的干預措施非氨磺必利單獨用藥，而是聯合常規(guī)止吐用藥，可能存在偏倚；③納入的研究中有兩項[1，15]研究采用了不同干預劑量的氨磺必利，而鑒于本研究僅針對氨磺必利是否能夠有效預防PONV，未考察劑量影響，故對數據進行了合并分析，又因納入研究的數量少，未能進行不同劑量亞組分析。

綜上所述，氨磺必利用于預防PONV的有效性和安全性較好，有潛力作為預防PONV用藥，為臨床工作者和研究者提供了預防PONV的新方向。本文定量合成分析和評價了氨磺必利在術后惡心嘔吐方面的應用前景，為氨磺必利新的臨床藥理作用開發(fā)和更深一步研究提供了一定的循證依據。但受納入研究的數量和質量的限制，上述結論尚待開展更多高質量研究予以驗證。