孫浩，曹意昀，菅凌燕，肇麗梅

(1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110004；2.中國醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)專業(yè)，沈陽 110122)

危重病患者的治療中，靜脈用藥品種多，數(shù)量大，采取靜脈滴注給藥或緩慢靜脈泵入較普遍。這使得兩種或多種藥物在體外長時間混合，理論上藥物間發(fā)生配伍風(fēng)險的概率增高[1]?，F(xiàn)有調(diào)查大多集中在藥物與溶媒間的配伍問題上，臨床對藥物與藥物間配伍問題的認(rèn)識仍不夠深入?，F(xiàn)有藥-藥間配伍資料，如專業(yè)參考書籍、配伍查詢表等存在藥物信息陳舊、不便查詢等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響臨床用藥安全。為明確重癥患者配伍禁忌及需重點(diǎn)監(jiān)測的藥物品種，以采取有效防范措施，筆者采用Micromedex軟件，調(diào)查中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit ，ICU)常用靜脈注射用藥藥-藥間配伍問題，總結(jié)其中規(guī)律，以期為降低潛在藥物配伍風(fēng)險提供參考。

1 資料與方法

1.1藥物制劑資料來源 選擇中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院ICU2016年1—12月應(yīng)用的所有常備西藥靜脈注射制劑，排除靜脈推注給藥制劑及Micromedex中查詢不到的制劑。

1.2用藥頻率資料來源 資料來源于2016年中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院ICU住院患者病歷資料，患者年齡≥18歲，病種不限。依據(jù)患者ICU住院時間選擇入組病例：住院時間1～14 d，每個住院天數(shù)隨機(jī)選擇5例；對于不足5例的，均選擇入組。

1.3研究工具 Micromedex醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫，屬于綜述型文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，是當(dāng)今世界上最大、權(quán)威性較高的事實(shí)型醫(yī)藥知識數(shù)據(jù)庫，其藥物配伍數(shù)據(jù)庫可作為藥物間配伍的檢索數(shù)據(jù)庫。

1.4結(jié)果的判定 配伍禁忌審查結(jié)果顯示為忌配(黑色)、不推薦(紅色)、不定(橘色)、限制性可配(黃色)和可配(藍(lán)色)。忌配即兩藥在體外配伍時可產(chǎn)生沉淀或藥品理化性質(zhì)改變，禁止配伍；不推薦即兩藥在體外配伍不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生沉淀或發(fā)生理化改變；不定即兩藥能否體外配伍結(jié)論不確定，或不同文獻(xiàn)有不同的結(jié)論；限制性配伍即兩藥在特定配制要求下或條件下才能配伍；可配即兩藥在體外可以配伍，其中屬大輸液配伍類型且>8 h可配，不發(fā)生改變或藥物損失<10%。屬針管內(nèi)配伍類型且>2 h可配，不發(fā)生改變或藥物損失<10%均屬于可配范圍。

1.5研究步驟

1.5.1理論配伍風(fēng)險值的計算 將所有調(diào)查用藥兩兩組合查詢，記錄查詢結(jié)果，按照賦值規(guī)則計算理論配伍風(fēng)險。賦值規(guī)則：禁止配伍計5分，不推薦配伍計4分，不定計3分，限配計2分，無相關(guān)信息計1分，可配計0分。該值越大，表明該制劑理論配伍風(fēng)險越高。

1.5.2用藥頻率值的粗略估計 通過查詢病歷中用藥信息，記錄患者ICU住院期間靜脈用藥品種，累積結(jié)果得到粗略估計的用藥頻率。

1.5.3配伍風(fēng)險值的計算 理論配伍風(fēng)險值與用藥頻率值乘積，得到預(yù)計配伍風(fēng)險值。該值越大，表示該制劑在臨床使用中預(yù)計發(fā)生配伍風(fēng)險越高。

2 結(jié)果

2.1基本情況 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ICU常用靜脈注射制劑包括11個類別，共127個品種，占ICU所有用藥品種的78.1%，靜脈注射給藥為ICU最主要的給藥途徑。除2種在Micromedex中不能查詢到的制劑外，共調(diào)查了125種ICU靜脈用藥配伍情況。

2.2理論配伍風(fēng)險值 按照預(yù)先規(guī)定的賦值和評分方法，將分?jǐn)?shù)由大到小排序。理論配伍禁忌高風(fēng)險藥物制劑前20名分布表及風(fēng)險評分見表1。

表1 ICU靜脈注射用高危險評分前20位制劑及風(fēng)險評分

排名藥物類別藥物名稱風(fēng)險評分1抗感染用藥厄他培南617.52消化系統(tǒng)用藥多烯磷脂酰膽堿617.03抗感染用藥莫西沙星614.04免疫調(diào)節(jié)用藥胸腺五肽613.05循環(huán)系統(tǒng)用藥前列地爾612.06循環(huán)系統(tǒng)用藥托拉塞米610.07生物制劑丙球蛋白609.08消化系統(tǒng)用藥生長抑素609.09神經(jīng)系統(tǒng)用藥尼莫地平603.010消化系統(tǒng)用藥泮托拉唑594.511抗感染用藥頭孢曲松588.012抗感染用藥美羅培南583.013抗感染用藥哌拉西林他唑巴坦569.014抗感染用藥左氧氟沙星526.015抗感染用藥奧硝唑517.016循環(huán)系統(tǒng)用藥硝普鈉515.017生物制劑小牛血去蛋白508.018循環(huán)系統(tǒng)用藥呋塞米485.019抗感染用藥丁胺卡那470.020麻醉鎮(zhèn)痛用藥丙泊酚429.5

前20位藥物中，抗感染用藥最多(8種)，其次為循環(huán)系統(tǒng)用藥(4種)，消化系統(tǒng)用藥(3種)，生物制劑(2種)，免疫調(diào)節(jié)藥、神經(jīng)系統(tǒng)用藥和麻醉鎮(zhèn)靜用藥(各1種)。按照藥物類別進(jìn)行配伍禁忌高風(fēng)險排序，結(jié)果見表2。

2.3用藥頻率值粗略估計 共調(diào)查72份病歷，用藥100種，其中使用頻率最高的前12種藥物分別為鹽酸氨溴索(88.0%)、左卡尼汀(88.0%)、多索茶堿(78.0%)、烏司他丁(78.0%)、泮托拉唑(76.0%)、埃索美拉唑(61.0%)、舒芬太尼(56.0%)、小牛血去蛋白(56.0%)、氯化鉀(56.0%)、磷酸肌酸鈉(53.0%)、咪達(dá)唑侖(51.0%)、右美托咪定(51.0%)。

2.4預(yù)計配伍風(fēng)險值計算 將理論配伍風(fēng)險值與用藥頻率值相乘，得到預(yù)計配伍風(fēng)險值。預(yù)計配伍風(fēng)險值前20位制劑見表3。

表2 ICU靜脈注射用高危險評分制劑分類及代表藥物(評分)

藥物類別代表藥物名稱(風(fēng)險評分)輸液類用藥琥珀酰明膠(253)、鈉鉀鎂鈣葡萄糖(232)、轉(zhuǎn)化糖 電解質(zhì)(227)抗菌藥物厄他培南(617.5)、莫西沙星(614)、頭孢曲松(588)呼吸系統(tǒng)用藥鹽酸氨溴索(257.5)、特布他林(217)、多索茶堿 (209.5)麻醉鎮(zhèn)靜藥丙泊酚(429.5)、嗎啡(267.5)、舒芬太尼(237)凝血系統(tǒng)用藥那屈肝素鈣(418)、白眉蛇毒血凝酶(407)、尿激酶 注射劑(269)血液制品人免疫球蛋白(609)、人白蛋白注射液(207)循環(huán)系統(tǒng)用藥前列地爾(612)、托拉塞米(610)、硝普鈉(515)、呋 塞米(485)消化系統(tǒng)用藥多烯磷脂酰膽堿(617)、生長抑素(609)、泮托拉唑 鈉(594.5)神經(jīng)系統(tǒng)用藥尼莫地平(603)、小牛血去蛋白(508)、苯巴比妥 (301)內(nèi)分泌免疫用藥胸腺肽α1(614)、胸腺五肽(613)、胰島素(259.5)營養(yǎng)、電解質(zhì)補(bǔ)充用藥核黃素磷酸鈉(252)、硫酸鎂(239)、葡萄糖酸鈣 (232)

表3 預(yù)計配伍風(fēng)險值危險性藥物及藥物類別統(tǒng)計結(jié)果

排名藥物名稱藥物類別總評分1泮托拉唑鈉消化系統(tǒng)用藥451.822小牛血去蛋白神經(jīng)系統(tǒng)用藥284.483前列地爾循環(huán)系統(tǒng)用藥263.164托拉塞米循環(huán)系統(tǒng)用藥262.35哌拉西林鈉他唑巴坦抗菌藥物261.746呋塞米利尿藥208.557左卡尼汀循環(huán)系統(tǒng)用藥178.028烏司他丁消化系統(tǒng)用藥166.149多索茶堿呼吸系統(tǒng)用藥163.4110多烯磷脂酰膽堿消化系統(tǒng)用藥160.4211生長抑素消化系統(tǒng)用藥152.2512埃索美拉唑消化系統(tǒng)用藥135.7313舒芬太尼麻醉鎮(zhèn)靜藥132.7214頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗菌藥物130.9015亞胺培南西司他丁鈉抗菌藥物117.0816磷酸肌酸鈉循環(huán)系統(tǒng)用藥115.0117氯化鉀電解質(zhì)補(bǔ)充用藥114.5218咪達(dá)唑侖麻醉鎮(zhèn)靜藥110.1619右美托咪定麻醉鎮(zhèn)靜藥108.6320美羅培南抗菌藥物104.94

3 討論

3.1配伍禁忌與ICU高風(fēng)險制劑 配伍禁忌是指兩種或兩種以上藥物體外混合時產(chǎn)生的非期望的物理和化學(xué)反應(yīng)，進(jìn)而影響安全性和有效性。配伍禁忌可導(dǎo)致治療作用減弱，治療失敗，甚至不良反應(yīng)或毒性增加，嚴(yán)重影響患者用藥安全，是造成醫(yī)療事故和醫(yī)療糾紛的重要原因。筆者通過Micromedex軟件檢索以及賦值計算，實(shí)現(xiàn)了定性問題計量化管理。通過比較計量化后的數(shù)值，間接比較配伍問題嚴(yán)重程度，進(jìn)而總結(jié)需要關(guān)注或監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)監(jiān)護(hù)品種，便于臨床操作執(zhí)行，可降低潛在藥物間配伍風(fēng)險。

實(shí)際調(diào)查發(fā)現(xiàn)，ICU常用注射用藥間存在較普遍的配伍禁忌風(fēng)險。筆者將配伍禁忌監(jiān)控的重點(diǎn)藥物制劑設(shè)定為理論配伍高風(fēng)險制劑前20位與預(yù)計配伍高風(fēng)險制劑前20位。①抗菌藥物。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物在理論配伍禁忌風(fēng)險前20位中占8種，前30位占16種。因此，抗菌藥物仍是需要重點(diǎn)關(guān)注的品種。臨床配伍情況復(fù)雜，抗菌藥物之間以及抗菌藥物與其他藥物之間都存在嚴(yán)重的配伍禁忌。②特定溶媒藥物。許多藥品說明書對溶媒都有嚴(yán)格要求和限制，如多烯磷脂酰膽堿嚴(yán)禁用電解質(zhì)溶液稀釋，也不可與其他任何注射液混合注射。質(zhì)子泵抑制藥(如注射用泮托拉唑)禁止用除0.9%氯化鈉溶液以外的其他溶劑或其他藥物溶解和稀釋，否則容易出現(xiàn)混濁、沉淀、產(chǎn)氣、變色或藥物分解的現(xiàn)象。③穩(wěn)定性差的藥物。不推薦硝普鈉與大多數(shù)藥物配伍，原因是該藥在體外配伍時不穩(wěn)定，容易產(chǎn)生沉淀或發(fā)生理化性質(zhì)改變。不建議呋塞米和托拉塞米與酸性較強(qiáng)的藥物配伍，以防發(fā)生反應(yīng)。④血液制品。白蛋白、丙種球蛋白、小牛血去蛋白等血液制品與多數(shù)藥物存在忌配，體外配伍時可產(chǎn)生沉淀或藥品理化性質(zhì)改變。建議單獨(dú)輸注，禁止與其他藥物配伍，不得與其他藥物混合輸用。⑤麻醉鎮(zhèn)痛藥。例如舒芬太尼、咪達(dá)唑侖、右美托咪定均屬于ICU常用麻醉鎮(zhèn)痛藥，雖然其理論配伍風(fēng)險值不高，但用藥頻率高，因此也屬于ICU配伍禁忌的重點(diǎn)監(jiān)測品種。⑥新型藥物傳遞系統(tǒng)。丙泊酚脂肪乳風(fēng)險評分明顯高于其他鎮(zhèn)靜麻醉藥，并且與多數(shù)藥物不推薦配伍，原因是乳劑與其他藥物配伍容易產(chǎn)生沉淀或發(fā)生理化性質(zhì)改變。同樣，前列地爾屬于脂微球制劑，穩(wěn)定性要求也較高。

3.2防范措施 臨床應(yīng)加強(qiáng)配伍禁忌理論學(xué)習(xí)和培訓(xùn)，提高醫(yī)務(wù)人員對于配伍禁忌的認(rèn)識，重在防范。針對調(diào)查結(jié)果，需加強(qiáng)對存在配伍禁忌的重點(diǎn)品種的監(jiān)控。避免藥物濫用，抗菌藥物是需重點(diǎn)關(guān)注配伍禁忌的品種。防止抗菌藥物濫用，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和用法用量，避免超適應(yīng)證、超劑量等超說明書用藥，可大幅度降低配伍禁忌風(fēng)險發(fā)生概率。輸液類藥物(如琥珀酰明膠、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)等)成分特殊，廣泛使用不但導(dǎo)致患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加，還容易引發(fā)藥物配伍風(fēng)險。因此，應(yīng)規(guī)范醫(yī)生處方行為[2]，臨床不應(yīng)盲目擴(kuò)大藥物適應(yīng)證，如琥珀酰明膠不宜常規(guī)用于普通補(bǔ)液治療，轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)不建議常規(guī)作為藥物溶媒使用。嚴(yán)格按說明書用藥，尤其對于穩(wěn)定性差的藥品和血液制品，以及新型藥物傳遞系統(tǒng)，應(yīng)按照說明書操作，按說明書規(guī)定的特定溶媒溶解稀釋、給藥途徑、給藥劑量、給藥速度等給藥。例如，針對臨床給藥途徑不合理的現(xiàn)象，如低分子肝素鈣、白眉蛇毒血凝酶、維生素K靜脈滴注給藥等，建議更改為皮下注射或肌內(nèi)注射，可避免配伍禁忌發(fā)生。加強(qiáng)用藥過程監(jiān)護(hù)，建議輸液過程中對重點(diǎn)監(jiān)控品種進(jìn)行標(biāo)識管理[3]，同時加強(qiáng)輸液規(guī)范操作，如組間間隔液的使用。臨床藥師利用信息化系統(tǒng)軟件，對用藥醫(yī)囑進(jìn)行實(shí)時監(jiān)控，也可明顯降低配伍問題的發(fā)生風(fēng)險[4]。