陶誠(chéng) 楊廣令 楊仕平

摘 要： Fe@Fe3O4納米粒子（NPs）由于Fe 核的存在具有很大的飽和磁化率和橫向弛豫率，能夠表現(xiàn)出比Fe3O4 NPs更好的磁共振成像（MRI）和光/磁熱治療效果，并且由于其具備光聲和磁共振（MR）造影功能，可引導(dǎo)Fe@Fe3O4 NPs對(duì)腫瘤進(jìn)行治療.該材料因生物相容性好、成像和治療方式多元化等優(yōu)點(diǎn)而受到越來越多的關(guān)注.通過介紹和總結(jié)Fe@Fe3O4 NPs的幾種成像模式和治療方式，描述了目前該材料的最新研究進(jìn)展，以深入了解Fe@Fe3O4 NPs在癌癥治療中的潛在應(yīng)用.

關(guān)鍵詞： Fe@Fe3O4納米粒子（NPs）; 磁共振成像（MRI）; 光聲成像; 光熱療法（PTT）; 磁熱治療

中圖分類號(hào)： O 614.24? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A? 文章編號(hào)： 10005137（2019）04044911

Abstract： Due to the large saturation magnetic susceptibility and lateral relaxation rate of the Fe nucleus，the Fe@Fe3O4 nanoparticles（NPs） can exhibit better magnetic resonance imaging（MRI） and photo/magnetothermal treatment than the Fe3O4 NPs，and because of its photoacoustic and MRI capabilities，the Fe@Fe3O4 NPs can be directed to treat the tumor.The material has received more and more attention due to its advantages of good biocompatibility，diversification of imaging and treatment methods.This paper introduces and summarizes several imaging modes and treatment methods of Fe@Fe3O4 NPs to describe the latest research progress of this material，so that everyone can deeply understand the potential application of Fe@Fe3O4 NPs in cancer treatment.

Key words： Fe@Fe3O4 nanoparticles（NPs）; magnetic resonance imaging（MRI）; photoacoustic imaging; photothermal therapy（PTT）; magnetocaloric therapy

0 前 言

癌癥是對(duì)人類生命和健康的最大威脅之一[1].為了制定有效和全面的治療策略來應(yīng)對(duì)這種嚴(yán)重疾病，研究人員在過去的幾十年中一直致力于開發(fā)診斷和治療技術(shù)[2].早期診斷、術(shù)中定位和術(shù)后影像學(xué)檢查是提高腫瘤治療療效的重要因素.然而，傳統(tǒng)的成像技術(shù)僅限于觀察手術(shù)后腫瘤組織，并存在一定的滯后性.因此，跟蹤腫瘤的準(zhǔn)確定位，在成像指導(dǎo)下實(shí)現(xiàn)有效治療是腫瘤研究的熱點(diǎn)之一.另一方面，傳統(tǒng)治療，包括手術(shù)、光熱療法（PTT）、化學(xué)療法和放射療法（RT）有許多缺點(diǎn).例如，總是觀察到非特異性殺傷作用、RT中的抗性效應(yīng)、細(xì)胞毒性作用以及化學(xué)治療藥物在化學(xué)療法中的其他副作用.鑒于此，探索新的治療方法并整合其優(yōu)勢(shì)以實(shí)現(xiàn)協(xié)同醫(yī)療效果具有重要意義.納米技術(shù)的出現(xiàn)為解決上述問題開辟了新的可能性[3].近年來，納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展帶動(dòng)了納米醫(yī)學(xué)研究的大發(fā)展.已有各種關(guān)于納米藥物的研究試圖解決傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所遇到的生物醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)[4]，這些藥物都是基于不同的納米材料構(gòu)建的，例如聚合物納米顆粒（NP）、脂質(zhì)體、無機(jī)NP等.由于它們獨(dú)特的物理化學(xué)性質(zhì)，各種有機(jī)或無機(jī)納米材料可以與多種治療和成像造影劑相結(jié)合，作為治療診斷的理想平臺(tái).基于“一體化”方法的治療平臺(tái)旨在及早發(fā)現(xiàn)疾病，優(yōu)化治療，并及時(shí)監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)，從而改善患者的預(yù)后和安全性[5].

磁共振成像（MRI）是利用生物體的不同組織在強(qiáng)磁場(chǎng)影響下產(chǎn)生不同的共振信號(hào)，經(jīng)過圖像重建而形成的一種成像技術(shù)，該技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)無損檢測(cè)，具有很高的組織分辨率[6].近年來，MRI技術(shù)在腫瘤的診斷中得到了廣泛的應(yīng)用，作為一種新型影像手段，其具有對(duì)比度高、對(duì)人體無害、可以從任意方位斷層等諸多優(yōu)勢(shì)，因此利用MRI技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)對(duì)早期腫瘤的有效診斷[7].目前，大部分的MRI檢查都是增強(qiáng)檢查，即需要利用造影劑實(shí)現(xiàn)磁共振增強(qiáng)，達(dá)到有效診斷的目的.人體中含有約65%以上的水，且不同的組織器官之間含水量也往往不同，當(dāng)組織發(fā)生病變時(shí)，含水量亦會(huì)隨之發(fā)生變化，MRI就是利用了這一特點(diǎn)，憑借不同組織的不同含水量在外加磁場(chǎng)的作用下產(chǎn)生不同的射頻信號(hào)，再經(jīng)過處理后即可得到圖像[8].而僅憑體內(nèi)含水量的略微變化，往往不足以產(chǎn)生足夠的信號(hào)來判斷組織是否發(fā)生病變，故而急需一種加強(qiáng)病變部位信號(hào)的手段.MRI造影劑就是解決這一問題的關(guān)鍵所在，其可以引起病變部位與正常組織間的成像效果的明顯差異，從而達(dá)到有效診斷的目的.造影劑通?？煞譃門1造影劑和T2造影劑，T1造影劑可以增加T1加權(quán)成像的信號(hào)強(qiáng)度，使圖像變亮，而T2造影劑則會(huì)降低T2加權(quán)成像的信號(hào)強(qiáng)度，導(dǎo)致圖像變暗[9].

由于臨床上廣泛應(yīng)用的以釓配合物為代表的順磁性造影劑的穩(wěn)定性和神經(jīng)毒性仍然存在一定的問題，基于磁性NPs如Fe3O4、鐵酸鹽、合金、氧化錳（MnO 或者M(jìn)n3O4）、稀土復(fù)合物等的磁共振（MR）造影劑是研究的熱點(diǎn)[10].磁性NPs具有許多獨(dú)特的特征，如高生物安全性、易合成，以及突出的物理化學(xué)性質(zhì).這些特征引起了研究人員的注意，開發(fā)了多種多功能磁性NPs，用于眾多實(shí)際醫(yī)學(xué)應(yīng)用.例如，磁性NPs已被用作成像造影劑、放射增敏劑、光熱處理劑等[11].然而，由單一成分組成的磁性顆粒不能完全滿足腫瘤診斷和治療的需要.因此，迫切需要開發(fā)基于磁性NPs的混合納米材料，從而實(shí)現(xiàn)更大的多功能性.最近，磁性混合納米顆粒（MHN）已經(jīng)被廣泛開發(fā)并用于腫瘤的診斷和治療研究.其中，F(xiàn)e@Fe3O4 NPs由于Fe 核的存在具有很大的飽和磁化率和橫向弛豫率，能夠表現(xiàn)出比Fe3O4 NPs更好的MRI和光/磁熱治療效果，是最近發(fā)展起來的一種優(yōu)良的診療試劑.本文作者主要綜述了基于Fe@Fe3O4納米診療平臺(tái)的最新研究進(jìn)展，包括材料的設(shè)計(jì)、合成，以及在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用.

1 基于Fe@Fe3O4的影像介導(dǎo)的PTT

1.1 MRI介導(dǎo)的PTT

1.1.1 用于磁性靶向MRI和近紅外PTT的鐵/氧化鐵核殼NPs

近紅外激光誘導(dǎo)PTT已成為癌癥治療中吸引人的策略.使用近紅外光作為高度正交的外部刺激，允許腫瘤區(qū)域中的空間和時(shí)間暴露，以使治療功效最大化同時(shí)使副作用最小化.典型的PTT大于等于50 nm的尺寸對(duì)于產(chǎn)生高光熱轉(zhuǎn)換效率是必不可少的.不幸的是，大尺寸限制了它們?cè)隗w內(nèi)生物學(xué)研究中的應(yīng)用.此外，與金NPs一樣，其他貴金屬基的光熱劑（PTA），包括鍺（Ge）NPs和鈀（Pd）基納米片，表現(xiàn)出強(qiáng)烈的近紅外光吸收.然而，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，這些貴金屬的不確定毒性阻礙了它們的臨床研究.因此，迫切需要尋找替代性PTA，使之最終成為臨床上有用的癌癥治療工具.此外，選擇性靶向PTA的能力對(duì)于進(jìn)一步增強(qiáng)PTT功效和減少副作用非常重要.

由于鐵的良好生物相容性，F(xiàn)e@Fe3O4 NPs已應(yīng)用于MRI、診斷磁共振生物傳感器和磁熱療.開發(fā)具有良好的穩(wěn)定性、低毒性、高靶向能力，以及良好的光熱轉(zhuǎn)換效率的PTA是體內(nèi)近紅外PTT的先決條件.ZHOU等[12]報(bào)道了容易獲得的聚乙二醇化Fe@Fe3O4 NPs，它具有特性靶向、PTT和成像三重功能.與金（Au）納米棒相比，它們具有相同的光熱轉(zhuǎn)換效率（約為20%）和更高的光熱穩(wěn)定性.它們還顯示出高磁化值和橫向弛豫，適用于磁靶向MRI.值得注意的是，NPs在腫瘤中固有的高光熱轉(zhuǎn)換效率和選擇性磁靶向作用，能在體外和體內(nèi)高效消融癌細(xì)胞中起到協(xié)同作用.

圖1（a）為磁靶向MRI和近紅外熱療法示意圖.聚乙二醇（PEG）化Fe@Fe3O4 NPs表現(xiàn)出從紫外到近紅外區(qū)域的寬吸收，吸收光譜如圖1（b）所示.通過照射808 nm近紅外激光（0.38 W·cm-2）500 s來評(píng)估不同濃度的光熱效應(yīng)，如圖1（c）所示.根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的計(jì)算方法，F(xiàn)e@Fe3O4 NPs的光熱轉(zhuǎn)換效率為20.3%，與相似條件下的Au納米棒相近（24.4%）.NPs的吸收光譜和形態(tài)非常穩(wěn)定，如圖1（d）所示.經(jīng)過5次激光開/關(guān)循環(huán)后，NPs的溫度增加沒有明顯的變化，如圖1（e）所示.這些數(shù)據(jù)均表明PEG化的Fe@Fe3O4 NPs具有高的光熱轉(zhuǎn)換效率和光熱穩(wěn)定性.PEG化Fe@Fe3O4NPs的優(yōu)異光熱性能使它們具備作為癌癥PTA的可能性.因此，有必要評(píng)估NPs的體內(nèi)毒性.健康ICR大鼠靜脈內(nèi)注射劑量為1.46 g·kg -1的PEG化Fe@Fe3O4 NPs.一個(gè)月后，處死大鼠進(jìn)行血液和組織學(xué)分析，切除心臟、肝臟、肺臟、腎臟和脾臟等器官，然后用蘇木精-伊紅染色法（H&E）染色，如圖1（f）所示.此外，與靜脈注射后對(duì)照組的血液指數(shù)相比，沒有觀察到其他血液參數(shù)的明顯差異，如圖1（g）所示.這些數(shù)據(jù)清楚地表明，在實(shí)驗(yàn)條件下，PEG化的Fe@Fe3O4 NPs在體內(nèi)具有非常低的毒理學(xué).

為了證實(shí)PEG化Fe@Fe3O4 NPs在體內(nèi)的磁性靶向能力，在磁性靶向組中，給攜帶HeLa腫瘤的裸鼠靜脈注射NPs，然后將NdFeB磁體（0.5 T）置于腫瘤旁12 h.首先，如使用3.0T系統(tǒng)的體內(nèi)T2加權(quán)MRI，如圖1（i）所示，磁性靶向組中腫瘤的T2加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度減少了51%，而對(duì)照組2中腫瘤的T2加權(quán)信號(hào)強(qiáng)度僅減少17%.腫瘤的溫度由紅外熱像儀測(cè)定.在磁性靶向組中，腫瘤內(nèi)的溫度在10 min內(nèi)升高11.6 ℃.這些結(jié)果均表明體內(nèi)PEG化的Fe@Fe3O4 NPs在外部磁場(chǎng)下應(yīng)具有優(yōu)異的磁性靶向作用，這有利于體內(nèi)癌細(xì)胞的磁靶向光熱處理.

總之，開發(fā)PEG化Fe@Fe3O4 NPs作為一種新型三功能PTT劑，具有獨(dú)特的磁靶向、近紅外PTT和MRI，可有效消融腫瘤.固有的高光熱轉(zhuǎn)換效率和NP的選擇性磁靶向作用以合法的方式發(fā)揮作用，并且這些特征已經(jīng)在體外和體內(nèi)研究中轉(zhuǎn)化為對(duì)腫瘤的高殺傷效率.結(jié)合其易得性、高光熱穩(wěn)定性和低毒性，PEG化Fe@Fe3O4 NPs作為PTA，具有很好的臨床應(yīng)用前景.

1.1.2 擴(kuò)增細(xì)胞凋亡歸巢納米平臺(tái)用于腫瘤治療診斷

納米醫(yī)學(xué)已經(jīng)顯著影響了癌癥治療學(xué).然而，其治療效率受到納米材料滲透性有限，保留（EPR）效應(yīng)以及腫瘤細(xì)胞受體的密度、特異性不足等限制.基于此，ZHAO等[13]開發(fā)了一種基于鋅（II）二苯胺（ZnDPA）綴合的Fe@Fe3O4 NPs（MNPs/ZnDPA）的凋亡歸巢納米平臺(tái)，其展示了放大的磁共振信號(hào)和PTT.在由阿霉素構(gòu)建的凋亡異種移植模型中，由于ZnDPA與凋亡癌細(xì)胞外表面上磷脂酰絲氨酸（PS）的高度親和性，腫瘤/肌肉比例增加，MNPs/ZnDPA的積累值增加了2倍.與正常異種移植模型相比，T2值降低至50%.在凋亡異種移植模型中，放大PTT通過相對(duì)腫瘤體積和末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶介導(dǎo)的dUTP-生物素缺口末端標(biāo)記染色的變化來確認(rèn).該納米平臺(tái)可以提高NPs的靶向效率，增強(qiáng)腫瘤靶向治療診斷.

一般來說，納米材料的被動(dòng)腫瘤靶向性是通過增強(qiáng)的滲透性和EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)的，原因是血管系統(tǒng)增多，血管結(jié)構(gòu)缺陷和腫瘤淋巴引流受損，因此，對(duì)不同腫瘤模型的有限EPR效應(yīng)降低了其有效性[14].然而，腫瘤細(xì)胞受體的密度和特異性不足仍然限制了腫瘤靶向性的效率[15].作為癌癥治療中廣為接受的靶點(diǎn)，PS通常位于正常細(xì)胞的內(nèi)細(xì)胞膜上，易位至凋亡細(xì)胞表面，其表達(dá)可進(jìn)一步升高，作為在癌癥治療期間對(duì)增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的反應(yīng).因此，凋亡依賴性PS提供了提高NPs靶向效率的機(jī)會(huì)，并提高腫瘤治療診斷的準(zhǔn)確性[16].最近，由于能量的最小衰減和對(duì)健康組織的不期望的熱損傷，PTT在癌癥治療領(lǐng)域引起了極大的興趣.許多新型NPs PTT已經(jīng)開發(fā)出來[17].

根據(jù)上述原理，通過抗癌藥物多柔比星（DOX）上調(diào)腫瘤的凋亡程度，從而提高腫瘤中PS的含量.上調(diào)的PS被用作受體以改善凋亡歸巢NPs的靶向功效.藥物誘導(dǎo)的PS通常被用作細(xì)胞凋亡的生物標(biāo)志物，然而，這種策略從未被用于擴(kuò)大腫瘤治療診斷的效率.在此，構(gòu)建了MNPs/ZnDPA，其中ZnDPA與PS具有高親和力[18]，F(xiàn)e@Fe3O4NPs呈現(xiàn)高橫向弛豫[19].在具有不同PS表達(dá)水平的凋亡4T1異種移植模型中詳細(xì)研究了它們對(duì)體內(nèi)腫瘤的MNPs/ZnDPA、MR信號(hào)和PTT的積累的擴(kuò)增.

圖2（a）為MNPs/ZnDPA，放大MR成像和近紅外驅(qū)動(dòng)的光熱療法治療凋亡腫瘤的示意圖.考慮到Fe@Fe3O4NPs的高橫向弛豫，評(píng)估MNPs/ZnDPA的凋亡靶向性質(zhì)，通過0.5 T MR系統(tǒng)測(cè)量DOX誘導(dǎo)的正常和凋亡4T1細(xì)胞的T2值，分別與MNPs/ZnDPA一起孵育2 h.孵育后，凋亡的4T1細(xì)胞（約為88%）顯示出比正常4T1細(xì)胞更高的ΔT2/T2值（約為71%），如圖2（b）所示.凋亡4T1細(xì)胞僅顯示相對(duì)低的綠色熒光信號(hào).綠色通道與紅色通道的熒光強(qiáng)度比僅為0.30左右.為了驗(yàn)證MNPs/ZnDPA的凋亡靶向性質(zhì)，在MNP表面上標(biāo)記異硫氰酸熒光素（FITC），用MNPs/FITC/ZnDPA表示.形成鮮明對(duì)比的是，在凋亡的4T1細(xì)胞與MNPs/FITC/ZnDPA孵育后，觀察到強(qiáng)烈的綠色熒光信號(hào).所有結(jié)果證實(shí)MNPs/ZnDPA表現(xiàn)出對(duì)凋亡細(xì)胞的優(yōu)異靶向性質(zhì).它們?cè)隗w內(nèi)腫瘤的積累和MR成像的擴(kuò)增，如圖2（c）和2（d）所示.靜脈注射MNPs/ZnDPA 3 h后，正常、凋亡I和凋亡II組的每克腫瘤的Fe注射量分別為（2.6±1.0） μg，（2.2±1.7） μg和（1.0±6.8） μg，如圖2（e）所示.如圖2（f）所示，隨著細(xì)胞凋亡程度的增加，腫瘤的MR圖像變得更暗.如圖2（g）所示，在注射后10 h，正常組至凋亡I再至凋亡II組的T2 MR腫瘤-肌肉（T/M）比值，從1.51±0.10降至1.03±0.14再至0.64±0.02，表明隨著PS表達(dá)水平的增加，體內(nèi)腫瘤的MR信號(hào)的擴(kuò)增.所有數(shù)據(jù)均表明，隨著PS表達(dá)水平的增加，MNPs/ZnDPA在腫瘤中表現(xiàn)出優(yōu)異的擴(kuò)增凋亡靶向作用.

ZHOU等[13]通過菌株促進(jìn)的點(diǎn)擊化學(xué)成功地開發(fā)了ZnDPA結(jié)合的Fe@Fe3O4 NPs.由于ZnDPA和PS在凋亡的癌細(xì)胞外細(xì)胞表面具有高親和力，MNPs/ZnDPA在腫瘤中表現(xiàn)出優(yōu)異的擴(kuò)增凋亡靶向MR成像，具有不同的凋亡程度.由于擴(kuò)增了腫瘤中細(xì)胞凋亡的特性，MNPs/ZnDPA可以作為一種納米治療劑，用于體內(nèi)增強(qiáng)的PTT.ZHOU等[13]的工作為制備臨床轉(zhuǎn)化的有效治療劑提供了重要的方法.

1.2 MRI/SPECT雙模式介導(dǎo)的PTT

隨著個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展，利用不同分子成像技術(shù)相結(jié)合的多模態(tài)成像已經(jīng)在臨床診斷中得到廣泛應(yīng)用，克服了單一成像模式的局限性.在生物醫(yī)學(xué)成像技術(shù)中，MR成像具有最高的空間分辨率和軟組織對(duì)比度，但顯示出有限的靈敏度.單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像（SPECT）成像高度敏感，但空間分辨率低，缺乏解剖信息.它已被常規(guī)應(yīng)用于活體受試者的定量體內(nèi)監(jiān)測(cè).MR和SPECT成像的組合可實(shí)現(xiàn)高靈敏度和高分辨率的互補(bǔ)，使體內(nèi)可視化影像更準(zhǔn)確[20-24].使用MR /SPECT造影劑應(yīng)通過增強(qiáng)癌組織和正常組織之間的對(duì)比來幫助更準(zhǔn)確地檢測(cè)腫瘤，特別是在癌癥發(fā)展的早期階段[25].一般而言，PEG化NPs策略的使用可以通過在一定程度上增強(qiáng)體內(nèi)成像、治療的滲透性和EPR效應(yīng)來有效靶向腫瘤[26].開發(fā)一種將診斷和治療結(jié)合起來的多功能納米平臺(tái)，可實(shí)現(xiàn)有效的腎臟清除和單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）器官的低積累.

由于良好的生物相容性、高磁化值和高光熱轉(zhuǎn)換效率，PEG化鐵基NPs已被應(yīng)用于高靈敏度、近紅外PTT和磁熱療的MR成像.迄今為止，沒有研究關(guān)注Fe@Fe3O4 NPs的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布.WANG等[19]開發(fā)了125Ic（RGDyK）肽綴合的PEG化Fe@Fe3O4 NPs（125IRGDPEGMNP），以獲得靶向腫瘤的多功能納米治療劑.在MR/SPECT成像的指導(dǎo)下取得了優(yōu)異的靶向光熱療效果.

圖3（a）為MRI/SPECT雙模式介導(dǎo)的光熱治療示意圖.為了研究RGDPEGMNP的長(zhǎng)期體內(nèi)毒性，向健康ICR小鼠靜脈內(nèi)注射RGDPEGMNP鹽水溶液.分別在24 h和30 d時(shí)，收集小鼠血液和器官，用于血液分析和組織學(xué)檢查.通過H&E染色對(duì)器官切片進(jìn)行染色.與對(duì)照組相比，器官仍然保持與實(shí)驗(yàn)組相似的形態(tài)，如圖3（b）所示.肝功能和腎功能均保持正常水平，表明對(duì)肝臟和腎臟沒有明顯毒性，如圖3（c）所示.實(shí)驗(yàn)結(jié)果清楚地證明了RGDPEGMNP在體內(nèi)具有非常低的毒性.受到Fe@Fe3O4NPs的良好橫向弛豫特性的鼓舞，在靜脈注射后，對(duì)體內(nèi)進(jìn)行了T2加權(quán)靶向MR成像.在7 T MR成像掃描儀上從攜帶U87MG腫瘤的小鼠中獲得RGDPEGMNP，如圖3（d）所示.在注射后6 h，與注射前相比，腫瘤的ΔT2/T2值增加約50.1%，如圖3（e）所示.然而，對(duì)于阻斷組，腫瘤中的放射性信號(hào)在48 h內(nèi)幾乎檢測(cè)不到，如圖3（f）所示.這些結(jié)果證明125IRGDPEGMNP通過整聯(lián)蛋白αvβ3-受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入具有特異性靶向性質(zhì)的腫瘤.在體外PTT結(jié)果的基礎(chǔ)上，進(jìn)行光熱成像以測(cè)量腫瘤中的溫度.如圖3（g）所示，腫瘤的溫度升高約8.2 ℃.對(duì)于對(duì)照組，給小鼠靜脈內(nèi)注射鹽水溶液，并且在相同條件下腫瘤的溫度僅增加1.7 ℃左右.該結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了RGDPEGMNP的靶向性質(zhì)，并且對(duì)于之后體內(nèi)光熱治療是有益的.

通過使用它們良好的橫向弛豫和放射性，125IRGDPEGMNP已被開發(fā)用于體內(nèi)腫瘤的MR和SPECT成像.此外，由于高光熱轉(zhuǎn)換效率，NPs可以作為MR/SPECT成像的多功能納米治療劑，由體內(nèi)高效PTT引導(dǎo).WANG等[19]的工作將來成為臨床轉(zhuǎn)化的新型治療劑提供了一種可行的方法.

2 基于Fe@Fe3O4的影像介導(dǎo)的磁熱治療

在一個(gè)系統(tǒng)中實(shí)現(xiàn)治療和成像功能的治療診斷學(xué)正在成為個(gè)性化醫(yī)療的一個(gè)有前途的范例.通常，治療診斷平臺(tái)集成了成像和治療.然而，構(gòu)造這些平臺(tái)通常需要合成多個(gè)步驟，并且需要額外的成本.它們的降解通常很慢，生物分布和藥代動(dòng)力學(xué)不均勻.為了克服這些挑戰(zhàn)，已經(jīng)開發(fā)了一些基于單一材料的治療診斷納米平臺(tái).值得注意的是，大多數(shù)報(bào)道的基于單一材料的治療診斷劑都集中在光學(xué)驅(qū)動(dòng)的腫瘤治療上，其臨床轉(zhuǎn)化受到光線組織穿透不良的限制.

最近，已經(jīng)開發(fā)出多種納米材料用于各種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，例如藥物遞送、生物催化劑，以及分子傳感和細(xì)胞內(nèi)納米載體.Fe@Fe3O4NPs的多功能性為構(gòu)建基于單一材料的治療劑提供了固有的優(yōu)勢(shì).首先，它們?cè)诮蛔兇艌?chǎng)（AMF）下的磁熱療特性可用于無限組織穿透深度的治療.另外，這些Fe@Fe3O4NPs可以是光聲（PA）活性的，能夠在治療過程中對(duì)它們進(jìn)行成像.利用低成像信號(hào)散射和PA成像在組織中的高分辨率/靈敏度，PA成像和磁性高溫的組合可以提供最有前景的治療技術(shù)，它具有高靈敏度和對(duì)腫瘤的無限穿透深度.基于此，ZHOU等 [27]探索了RGDPEGMNP在PA引導(dǎo)的磁熱療領(lǐng)域中對(duì)體內(nèi)腫瘤的診療應(yīng)用.通過整合素αvβ3蛋白和c（RGDyK）肽之間的特異性相互作用，在U87MG膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中通過PA成像證實(shí)了RGDPEGMNP的高效體內(nèi)腫瘤靶向能力，并且極好地證明了靶向磁熱療的可行性.

圖4（a）為RGDPEGMNP和PA引導(dǎo)的體內(nèi)磁熱治療的示意圖.受益于PA成像對(duì)體內(nèi)診斷的優(yōu)勢(shì)和Fe@Fe3O4 NPs的優(yōu)異PA特性，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中進(jìn)行了RGDPEGMNP的靶向PA成像.在靜脈內(nèi)施用量為40 mg·kg-1的RGDPEGMNP后，記錄注射后不同時(shí)間點(diǎn)的光聲圖像，如圖4（b）所示.與預(yù)注射相比，靶向組的PA信號(hào)強(qiáng)度在注射6 h后，光聲信號(hào)強(qiáng)度增強(qiáng)了2.2倍，如圖4（c）所示.這些結(jié)果表明RGDPEGMNPs在體內(nèi)具有優(yōu)異的PA成像能力，并且通過整合素αvβ3-受體介導(dǎo)的胞吞作用具有特異性靶向特性而深深地嵌入腫瘤中.基于磁熱療特性和體內(nèi)PA成像的結(jié)果，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植模型中進(jìn)行體內(nèi)靶向磁熱療，監(jiān)測(cè)腫瘤大小以評(píng)估靶向磁熱療的效率.鹽水組、RGDPEGMNP組和生理鹽水+AMF組第15天相對(duì)腫瘤體積大約分別是第1天的13.7，8.5和10.8倍，如圖4（d）所示.如圖4（f）所示，在磁熱療處理后觀察到腫瘤的顯著宏觀變化.值得一提的是，在磁熱療15 d后，沒有觀察到明顯的體重變化和小鼠的明顯異常行為，這表明磁熱療期間的副作用低.為了進(jìn)一步評(píng)估磁熱療效率，提取腫瘤并進(jìn)行TUNEL，H&E和HSP70染色.與3個(gè)對(duì)照組相比，TUNEL染色顯示磁性高溫治療組中的凋亡腫瘤細(xì)胞被廣泛染成棕色，如圖4（g）所示.在磁熱療組中觀察到（50.7±0.3）%TUNEL陽性細(xì)胞，如圖4（h）所示.這些結(jié)果表明在如此短的治療期內(nèi)具有顯著的癌癥治療效果.同樣，根據(jù)H&E染色的結(jié)果，在磁熱療組中明顯觀察到核碎裂和收縮，如圖4（g）所示.如圖4（h）所示，在RGDPEGMNP和鹽水+ AMF組中HSP70的免疫反應(yīng)性分別為267.7±45.2和244.3±30.7，在AMF組中HSP70的免疫反應(yīng)性為280.3±53.2.所有這些證據(jù)表明RGDPEGMNP是高效靶向磁熱療的潛在試劑.

RGDPEGMNP被開發(fā)為用于體內(nèi)高效PA成像引導(dǎo)的磁熱療法的新型納米治療劑.Fe@Fe3O4 NPs具有中等的近紅外吸光度和高磁化強(qiáng)度.受益于這些出色的性能，基于Fe@Fe3O4的納米平臺(tái)顯示出增強(qiáng)的PA成像和有效的磁熱療.由于c（RGDyK）肽的靶向作用，RGDPEGMNP呈現(xiàn)出優(yōu)異的腫瘤消融.這項(xiàng)工作突出了Fe@Fe3O4 NPs在成像指導(dǎo)癌癥治療的多功能納米平臺(tái)方面的巨大潛力.

3 總結(jié)與展望

本文總結(jié)了Fe@Fe3O4 NPs的性質(zhì)，并介紹了其在成像和治療上的一些應(yīng)用，展示了該材料很好的應(yīng)用前景.然而，這并不意味著該材料已經(jīng)被完全開發(fā)，它具備很大的潛力，需要繼續(xù)挖掘.

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（責(zé)任編輯：郁 慧）