兒童醫(yī)院94例新生兒藥品不良反應(yīng)分析

王曉燕

(山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250022)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)是指合格的藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)。新生兒是指從出生至生后28 d的嬰兒，這個(gè)時(shí)期各器官生長(zhǎng)發(fā)育變化快，各項(xiàng)生理生化機(jī)能不成熟，藥物代謝酶分泌不足或缺少，機(jī)體防御功能差，容易受環(huán)境因素的影響，從而導(dǎo)致藥物在體內(nèi)敏感。

早在1962年，Shirkey就提出了兒科人群是“治療孤兒”的概念[1]。由于兒童藥物研發(fā)長(zhǎng)期受到忽視和限制，兒童專用藥品及用藥信息缺乏，加之兒童生理狀態(tài)和疾病狀態(tài)更加復(fù)雜。因而比成年人更易發(fā)生ADR。據(jù)報(bào)道，兒童ADR發(fā)生率是成人的2倍，新生兒作為兒科治療中的特殊群體，考慮疾病治療的同時(shí)還須考慮其生理狀態(tài)的迅速變化，故不良反應(yīng)發(fā)生比例更高[2]。

目前關(guān)于兒童藥品不良反應(yīng)分析的報(bào)道比較常見，而新生兒藥品不良反應(yīng)相關(guān)文章鮮見報(bào)道。本文通過(guò)對(duì)我院2012～2018年上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)中心的ADR新生兒病例進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)、分析，了解新生兒藥品不良反應(yīng)發(fā)生的特點(diǎn)及規(guī)律，以期促進(jìn)新生兒合理用藥，為其安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 我院2012年1月1日～2018年12月31日收集并上報(bào)國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的兒童藥品不良反應(yīng)病例共2 035例，性別：男性1 295例，女性740例；年齡：為1 d～14歲，具體性別、年齡情況詳見表1。其中，上報(bào)新生兒ADR病例共94例。

表1 發(fā)生ADR患兒的年齡分布

1.2 統(tǒng)計(jì)方法 對(duì)2012～2018年94例新生兒ADR病例進(jìn)行信息提取，從患兒體重、性別、日齡、相關(guān)藥物、給藥途徑、用藥原因、ADR臨床表現(xiàn)、ADR結(jié)果、對(duì)原患疾病的影響、報(bào)告人職業(yè)等情況分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 ADR患兒體重、性別、年齡等基本情況 94例新生兒藥品不良反應(yīng)病例中，患兒的體重范圍在1.86～5.3 kg之間，年齡在1～28 d不等；男孩55例(55.51%)，女孩39例(41.49%)，男女比例為1.41∶1；嚴(yán)重的ADR病例54例，一般ADR病例40例；新的藥品不良反應(yīng)共6例，其中2例為新的嚴(yán)重的，4例為新的一般的ADR。

2.2 ADR涉及的藥物種類 94例ADR病例共涉及9類藥物，38個(gè)品種，具體ADR分布情況，詳見表2。導(dǎo)致新生兒ADR前10位的藥品品種中，抗菌藥物占9種，其中，β-內(nèi)酰胺類6種、碳青霉烯類1種、糖肽類1種。具體用藥品種前10位見表3。

表2 ADR涉及的藥物品種、例數(shù)及構(gòu)成比

表3 導(dǎo)致新生兒發(fā)生ADR的藥品品種前10位統(tǒng)計(jì)表

2.3 用藥原因與ADR的關(guān)系 發(fā)生藥品不良反應(yīng)的新生兒病例的用藥原因統(tǒng)計(jì)結(jié)果是主要為感染性疾?。喊ㄐ律鷥悍窝住⊙Y、支氣管炎、感染等共76例(76/94，80.85%)，其次為低血鈣癥共4例(4/94，4.23%)。具體用藥原因前10位詳見表4。

2.4 給藥途徑與ADR的關(guān)系 94例ADR患兒給藥途徑統(tǒng)計(jì)：靜脈滴注給藥79例，泵內(nèi)注射給藥6例，口服給藥5例，經(jīng)眼給藥、局部給藥、直腸給藥、吸入給藥各1例。詳見表5。

2.5 ADR發(fā)生時(shí)間分布 對(duì)94例新生兒病例發(fā)生ADR時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中發(fā)生ADR在0～≤1天共32例(34.04%)，≥1～3 d共28例(29.78%)，≥3～5 d共15例(15.96%)，≥5～9 d共15例(15.96%)，≥9～15 d共4例(4.26%)。

表4 發(fā)生新生兒ADR的用藥原因前10位統(tǒng)計(jì)表

2.6 ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn) 根據(jù)《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》對(duì)94例新生兒ADR病例累及的系統(tǒng)/器官進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，詳細(xì)結(jié)果見表6。

2.7 超說(shuō)明書用藥情況統(tǒng)計(jì)

2.7.1 導(dǎo)致新生兒ADR的38個(gè)藥品，說(shuō)明書有新生兒用法用量的僅8個(gè)品種、有嬰兒用法用量7個(gè)、有兒童用法用量的13個(gè)、無(wú)兒童用用法用量的有10個(gè)，具體情況詳見表7。

表5 發(fā)生ADR的新生兒給藥途徑統(tǒng)計(jì)表

2.7.2 葡萄糖酸鈣注射液致新生兒ADR用法用量及不良反應(yīng)表現(xiàn)情況統(tǒng)計(jì) 葡萄糖酸鈣注射液用法用量項(xiàng)下示：小兒用于低鈣血癥，按體重25 mg·kg-1緩慢靜注，但因刺激性較大，一般不用于小兒。我院4例葡萄糖酸鈣注射液導(dǎo)致的新生兒ADR用法用量情況統(tǒng)計(jì)見表8。

2.8 ADR對(duì)原患疾病的影響及歸轉(zhuǎn)情況 94例新生兒藥品不良反應(yīng)報(bào)告中，ADR的發(fā)生對(duì)原患疾病病程影響不明顯的共73例(73/94,77.66%)，導(dǎo)致患兒病程延長(zhǎng)的19例(19/94,20.21%)，致使患兒病情加重2例(2/94,2.13%)。經(jīng)過(guò)停藥、治療后，患兒ADR臨床表現(xiàn)痊愈的77例，好轉(zhuǎn)的17例，無(wú)一例死亡。

表6 ADR累及的系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)

表7 藥品說(shuō)明書中兒童用藥用法用量情況統(tǒng)計(jì)表

表8 葡萄糖酸鈣注射液用藥劑量情況及不良反應(yīng)表現(xiàn)統(tǒng)計(jì)表

2.9 ADR對(duì)原患疾病的影響 94例ADR對(duì)新生兒原患疾病的影響結(jié)果顯示：病情加重2例,病程延長(zhǎng)19例，不明顯73例。

2.10 ADR報(bào)告人職業(yè) 新生兒發(fā)生藥品不良反應(yīng)報(bào)告人的職業(yè)為：醫(yī)生93人，藥師1人。

3 討論

新生兒作為一特殊的群體，由于其藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與兒童及成人相比具有明顯的差異性，目前對(duì)于新生兒ADR的研究，明顯少于大齡兒童及成人，故應(yīng)引起高度重視。

3.1 新生兒性別與藥品不良反應(yīng)的關(guān)系 我院94例新生兒ADR病例性別比例為1.41∶1，發(fā)生不良反應(yīng)的新生兒男性明顯多于女性，第六次人口普查資料顯示：我國(guó)0歲兒童男女比例為1.14∶1，可能和我國(guó)新生兒男性多有一定關(guān)系；由表6可見：新生兒ADR臨床表現(xiàn)主要為皮膚及附件的不良反應(yīng)，占總數(shù)的70.16%，皮膚及附件損害引起的皮疹，位于體表，往往伴有瘙癢，易于觀察，且容易辨別；其他器官系統(tǒng)損害較為隱匿，不易判斷；另外抗菌藥物抗原性較強(qiáng)，常引起皮膚變態(tài)反應(yīng)，故ADR以皮膚及附件損害最為多見。據(jù)Tran等[3]報(bào)道ADR皮膚反應(yīng)發(fā)病率，男性為56.9%，女性43.1%；王士凡等主編的《藥物不良反應(yīng)》示：在藥物性皮炎中，男性發(fā)生率高于女性，比率約為3∶2[4]，進(jìn)一步說(shuō)明新生兒藥品不良反應(yīng)跟性別有一定的關(guān)系，男孩多于女孩。

3.2 新生兒生理特點(diǎn)對(duì)ADR的影響 新生兒期是嬰兒最脆弱的時(shí)期。新生兒較高的發(fā)病率和死亡率證實(shí)這一時(shí)期生命的脆弱。在此階段，新生兒需要完成宮外生存所需的多種生理性調(diào)整[5]，如出生后1～2周開放的卵圓孔關(guān)閉，動(dòng)脈血流通過(guò)的方向發(fā)生改變，直至導(dǎo)管最后關(guān)閉。如果是早產(chǎn)兒，患透明膜或感染性疾病的新生兒，這種過(guò)渡的循環(huán)可能持續(xù)到出生許多周以后，這將使藥物的代謝方式發(fā)生改變。

3.2.1 新生兒生理特點(diǎn)對(duì)藥物吸收、分布、代謝、清除的影響 新生兒出生時(shí)胃液pH為6～8，但出生24～48 h內(nèi)下降為2～3[6]，影響藥物電離、消化道內(nèi)穩(wěn)定性和吸收；新生兒出生時(shí)腸道通透性高，7 d內(nèi)逐漸降低[7]，胃排空、腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、腸道代謝酶水平、內(nèi)臟血流量及腸道菌群水平等明顯差異影響了新生兒的藥物吸收。

新生兒出生時(shí)細(xì)胞內(nèi)液占體重33%，至4月齡時(shí)則升至37%，藥物分布可使血藥濃度降低，與體液的濃度與細(xì)胞內(nèi)、外液分布比例密切相關(guān)，由于新生兒血腦屏障尚未發(fā)育完全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受某些藥物的影響。

藥物代謝主要通過(guò)肝臟代謝，新生兒肝臟占總體質(zhì)量比例較大，肝血流量比大童及成人都高，故新生兒藥物清除率可能較高。據(jù)報(bào)道[8]新生兒肝內(nèi)代謝酶與成人也有明顯的差異，如：成人中常見的亞型CYP3A4 mRNA，新生兒檢測(cè)不到，成人中檢測(cè)不到的CYP3A7在新生兒出生第1周迅速下降，CYP3A4表達(dá)水平逐漸增加，由于出生后酶始動(dòng)的速度不同，新生兒藥代動(dòng)力學(xué)個(gè)體差異很大，肝中代謝藥酶的變化，可能導(dǎo)致藥物途徑改變，影響肝臟對(duì)藥物的代謝。

腎的藥物排泄主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌和重吸收，這些過(guò)程受到新生兒腎發(fā)育的影響，其中，腎小球?yàn)V過(guò)率影響最大。通常胎兒的腎單位數(shù)量在妊娠36周達(dá)成人水平，但其濾過(guò)率遠(yuǎn)低于成人，新生兒出生時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率為10～15 mL·(min·m2)-1生后2～3周可升至20～30 mL·(min·m2)-1[9]，需要6個(gè)月左右腎小球和腎小管分泌達(dá)到全功能，其腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)約為13～100 mL·(min·1.73 m2)-1[8]，比如萬(wàn)古霉素PK研究顯示，總清除率新生兒(<1個(gè)月)為1.14 mL·(min·kg)-1，嬰兒(1-12個(gè)月)1.91 mL·(min·kg)-1，兒童(>1歲，平均5.8歲)3.17 mL·(min·kg)-1，成人0.92 mL·(min·kg)-1[10-11]，故藥物清除率不同的年齡段，具有各自不同的特點(diǎn)。另外腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)體的發(fā)育變化、尿液的pH均影響藥物的重吸收。

發(fā)育變化是新生兒藥代動(dòng)力學(xué)重大影響因素，藥物的分布、代謝及排泄與大齡兒童及成人的存在較大的差異，影響新生兒體內(nèi)的血藥濃度，從而介導(dǎo)不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2.2 新生兒生理特點(diǎn)對(duì)藥效學(xué)的影響 新生兒成長(zhǎng)過(guò)程中細(xì)胞外的水分明顯減少，親水性藥物表現(xiàn)出更大的VD和較低的血藥濃度；但新生兒又含有較高的體脂含量，可引起高脂溶性藥表觀分布容積的增加；新生兒血腦屏障發(fā)育未全，中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受某些藥物的影響。藥物與血漿蛋白的結(jié)合取決于所結(jié)合的蛋白的濃度、藥物與蛋白結(jié)合的親和力、結(jié)合部位的數(shù)目、有關(guān)病理生理情況或可以改變藥物與蛋白質(zhì)相互作用的物質(zhì)(外源性或內(nèi)源性的)[12]。新生兒血漿蛋白總量低；未酯化的脂肪酸較高，它可與白蛋白產(chǎn)生可逆性結(jié)合；新生兒膽紅素與白蛋白呈非共價(jià)鍵性，易于可逆的結(jié)合，其新生兒期膽紅素是變化的過(guò)程，新生兒與成人的血漿蛋白結(jié)合特性有所不同，因而游離藥物濃度與新生兒的生理狀態(tài)密切相關(guān)，可影響藥物治療的療效和安全。

3.2.3 疾病對(duì)藥物處置的影響 新生兒的疾病起源于宮內(nèi)、產(chǎn)時(shí)或產(chǎn)后即時(shí)，可由基因突變、染色體畸變、獲得性疾患和損傷造成的，先天畸形是死產(chǎn)和新生兒死亡的主要原因，它可引起急性疾病，包括代謝性疾病和長(zhǎng)期患病。窒息、透明膜性疾病、壞死性結(jié)腸炎、敗血癥和出血可能嚴(yán)重?fù)p傷腎灌注[13]。疾病狀態(tài)對(duì)藥物的處置影響很大，這些影響可來(lái)自機(jī)體的理化狀態(tài)和特殊器官功能的改變。對(duì)新生兒患者的藥物治療，既要關(guān)注日齡對(duì)器官發(fā)育成熟的影響，還需要關(guān)注患兒疾病生理、病理的相互作用。

3.3 臨床用藥對(duì)新生兒產(chǎn)生不良反應(yīng)的影響

3.3.1 用藥原因?qū)DR的影響 據(jù)估計(jì)2017年有630萬(wàn)名15歲以下兒童死亡，其中250萬(wàn)名兒童在出生后第一個(gè)月內(nèi)死亡，雖然營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)5歲以下兒童死亡的貢獻(xiàn)率達(dá)到約45%，但新生兒死亡的主要原因仍然是肺炎、腹瀉及瘧疾等感染性疾病[14]。由表3可以看出，我院新生兒用藥原因主要為感染性疾病，如新生兒肺炎、新生兒敗血癥，支氣管炎、新生兒腸炎等感染性疾病與世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)結(jié)果相一致。當(dāng)機(jī)體處于感染狀態(tài)下，患兒體內(nèi)各種炎癥因子如IL-2、IL-6等明顯增高，炎性因子的增高是造成ADR發(fā)生的重要因素[15]。

3.3.2 用藥品種對(duì)ADR的影響 抗菌藥物的影響：94例新生兒用藥品種前十位中，其中9個(gè)品種為抗菌藥物，僅1個(gè)屬電解質(zhì)、酸堿平衡及營(yíng)養(yǎng)類藥物。表3可以看出，新生兒用藥原因主要為感染類疾病，盡管因?yàn)槟阁wIGE可通過(guò)胎盤，使新生兒具有一定的被動(dòng)免疫，新生兒仍然是各種感染的易感人群，故抗菌藥物的使用頻率明顯高于其他類藥物。新生兒抗菌藥物使用范圍窄，如氯霉素可引起新生兒灰嬰綜合征，禁止使用；氨基糖苷類抗菌藥物具有耳腎毒性；喹諾酮類對(duì)軟骨有損害；四環(huán)素類藥物可引起牙齒、骨骼發(fā)育不良，牙齒黃染；磺胺類及呋喃類抗菌藥物，新生兒紅細(xì)胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶而引起溶血性貧血，所以多種抗菌藥物受限，應(yīng)權(quán)衡利弊選擇使用。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，安全有效，毒副作用小，成為新生兒感染性疾病首選抗菌藥物，也是β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物導(dǎo)致不良反應(yīng)較多的原因之一?？咕幬锏闹委焺┝客ǔＪ怯筛叻逖帩舛人_定，許多因素可以影響血濃度的達(dá)峰時(shí)間，包括抗菌藥物種類、劑型、給藥途徑、注射速度及所用輸液泵的類型等。新生兒相同日齡的患兒體重差別較大，不同的日齡患兒生理狀態(tài)個(gè)體各有不同，新生兒個(gè)體之間和同一個(gè)體對(duì)抗菌藥物的治療反應(yīng)也存在差異，再加上臨床用藥資料有限，對(duì)體內(nèi)血藥濃度影響因素較多，不易掌控，極易導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生，據(jù)報(bào)道兒童藥品不良反應(yīng)發(fā)生率平均達(dá)到12.9%，新生兒高達(dá)24.4%，為成人的2倍和4倍[16]。在臨床應(yīng)用中，不同個(gè)體應(yīng)用固定給藥方案往往會(huì)產(chǎn)生療效差異及不良反應(yīng)，尤其是新生兒人群中，加大劑量常導(dǎo)致不良反應(yīng)，而劑量不足又會(huì)導(dǎo)致耐藥乃至治療失敗，加強(qiáng)抗菌藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)及制定最佳給藥方案，可提高臨床治療效果并減少耐藥菌的出現(xiàn)[17]。合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效，降低藥品不良反應(yīng)發(fā)生率及減少或延緩細(xì)菌耐藥發(fā)生的關(guān)鍵。

電解質(zhì)藥物影響：新生兒具有獨(dú)特的生理特點(diǎn)，身體的各個(gè)器官都尚未發(fā)育完善，且發(fā)生著巨大的變化，代謝功能也不健全，故對(duì)影響水鹽代謝酸堿平衡的藥物非常敏感，應(yīng)嚴(yán)格控制補(bǔ)液量與靜脈滴注的速度。

3.3.3 用藥途徑對(duì)ADR的影響 新生兒吞咽功能較兒童及成人差，胃酸分泌很少，胃排空時(shí)間長(zhǎng)，腸蠕動(dòng)不規(guī)則，影響藥物的吸收，故口服給藥盡管簡(jiǎn)便，對(duì)新生兒不太適宜；新生兒肌肉組織和皮下脂肪少，局部血流灌注不足，肌內(nèi)纖維軟弱，血流變化大，易在局部產(chǎn)生蓄積，導(dǎo)致藥物釋放緩慢，故肌內(nèi)或皮下給藥很難準(zhǔn)確計(jì)算吸收量，不推薦肌肉注射或皮下給藥；直腸給藥方便、安全、吸收快、起效快，盡管推薦使用，但由于品種受限，未得到廣泛使用；靜脈給藥可將藥物直接進(jìn)入血液，不經(jīng)肝臟首過(guò)效應(yīng)，血藥濃度較高，最大程度地發(fā)揮治療作用，故是新生兒最常選擇的用藥途徑，我院94例新生兒不良反應(yīng)病例中，靜脈給藥途徑占90.42%。與新生兒靜脈用藥為主的治療方式密切相關(guān)。由于靜脈給藥作用直接而強(qiáng)烈，受靜脈注射液的穩(wěn)定性、pH值、滲透壓、殘存微粒、內(nèi)毒素等及輸液器材質(zhì)量、輸液速度、輸液環(huán)境等諸多因素的影響，故易發(fā)生藥品不良反應(yīng)。

3.3.4 超說(shuō)明書用藥對(duì)ADR的影響 對(duì)38種發(fā)生新生兒不良反應(yīng)的藥品品種進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析可知：使用藥物中僅8種藥物說(shuō)明書明確具有新生兒用藥的用法用量，其余30種中7個(gè)有嬰兒的用法用量，13個(gè)有兒童用藥的用法用量，10個(gè)品種完全沒(méi)有兒童用法用量，均可判定為超人群超說(shuō)明書用藥。兒科治療尤其是新生兒治療經(jīng)常出現(xiàn)超說(shuō)明書使用藥物增加了治療無(wú)效或發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，合理的兒童用藥特別是在新生兒到幼兒期間，達(dá)到安全和有效的暴露，需要對(duì)影響藥物的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)發(fā)育過(guò)程中的生理變化有一個(gè)全面的認(rèn)知，但兒童(尤其是嬰幼兒)藥代動(dòng)力學(xué)信息嚴(yán)重匱乏，導(dǎo)致兒童用藥存在巨大的潛在風(fēng)險(xiǎn)[18]?？艹康萚17]研究表明：新生兒個(gè)體差異較大，不同胎齡、不同體重的新生兒拉氧頭孢藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程不盡相同，但拉氧頭孢的清除率主要影響因素是當(dāng)日體重與校正胎齡，同時(shí)還是影響該藥分布容積主要影響因素。新生兒用藥數(shù)據(jù)缺乏，尤其是新生兒藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)的缺乏是目前新生兒治療缺乏科學(xué)性的根本原因。

10%葡萄糖酸鈣注射液是糾正新生兒低鈣血癥最常用的方法。本次統(tǒng)計(jì)我院葡萄糖酸鈣注射液引起新生兒ADR共4例，均用于低鈣血癥，符合說(shuō)明書的適應(yīng)證用藥。鈣可以維持神經(jīng)肌肉正常興奮，促進(jìn)神經(jīng)末梢分泌乙酰膽堿，血鈣降低時(shí)可出現(xiàn)神經(jīng)肌肉興奮性升高，發(fā)生抽搐，血鈣過(guò)高，則興奮性降低，出現(xiàn)軟弱無(wú)力等。葡萄糖酸鈣說(shuō)明書不良反應(yīng)項(xiàng)下示：注射過(guò)快，可產(chǎn)生心律失常，甚至心跳停止、惡心、嘔吐等。血鈣過(guò)高可致皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，血流量增加，全身發(fā)熱出現(xiàn)發(fā)紺；可興奮心肌，產(chǎn)生心律失常，引起血壓下降、呼吸減慢，甚至出現(xiàn)心跳呼吸停止；鈣劑滲入皮下組織間隙后產(chǎn)生很強(qiáng)的刺激，出現(xiàn)注射部位皮膚發(fā)紅、皮疹和疼痛，甚至脫皮和組織壞死[19]。10%葡萄糖酸鈣注射液說(shuō)明書用法用量項(xiàng)下示：小兒用于低鈣血癥，按體重25 mg·kg-1緩慢注射。由于葡萄糖酸鈣注射液說(shuō)明書無(wú)明確新生兒劑量，只能按小兒劑量給藥，據(jù)表6可以看出：4例ADR葡萄糖酸鈣使用劑量均明顯偏大，是說(shuō)明書用法用量的6～8倍，屬于超大劑量超說(shuō)明書用藥，大劑量葡萄糖酸鈣注射液迅速進(jìn)入血管，引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

4 減少新生兒藥品不良反應(yīng)的對(duì)策

4.1 藥物在新生兒中的代謝不同于兒童及成人，早產(chǎn)兒、和足月兒也有較大的區(qū)別，安全有效用藥的基礎(chǔ)，來(lái)自于藥物的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。相對(duì)于成人可招募藥代動(dòng)力學(xué)志愿者，由于新生兒血容量低，常限制采血量以減少PK研究的風(fēng)險(xiǎn)。新生兒藥代動(dòng)力學(xué)研究面臨巨大的挑戰(zhàn)，管理部門可通過(guò)鼓勵(lì)群體PK建模、干斑采樣、機(jī)會(huì)性采樣和非血源基質(zhì)策略，促進(jìn)新生兒藥代動(dòng)力學(xué)研究，補(bǔ)充完善藥品說(shuō)明書相關(guān)信息，為新生兒安全用藥提供依據(jù)。

4.2 醫(yī)生開具處方以國(guó)家處方集為依據(jù)?！队?guó)國(guó)家處方集(兒童卷)》有電子版和紙質(zhì)版，電子版每月更新，紙質(zhì)版每年更新一次。兒童處方集包含針對(duì)所有年齡段的兒童處方，從新生兒到青少年不僅提供常規(guī)處方，也提供超說(shuō)明書用藥處方，且表明那些適應(yīng)證已獲得政府許可[20],建議我們國(guó)家對(duì)處方集尤其是兒童卷定期進(jìn)行更新修訂，使臨床可及時(shí)獲得新的兒童(尤其是新生兒)用藥信息，以達(dá)到安全、合理用藥的目的。

4.3 合理用藥是減少藥品不良反應(yīng)的有效措施，規(guī)范制定包括給藥途徑、給藥劑量、給藥時(shí)間和療程長(zhǎng)短等用藥方案，盡量嚴(yán)格按藥品說(shuō)明書規(guī)范用藥，新生兒個(gè)體差異大，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患兒日齡、體重等因素，綜合考慮其生理、病理因素靜脈給藥時(shí)應(yīng)嚴(yán)格計(jì)算新生兒輸液液體量，做到個(gè)體化給藥。超說(shuō)明書用藥存在較大的潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)，正確的適應(yīng)證給藥，正確的給藥劑量，條件允許的情況下進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，可有效減少ADR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)用藥安全培訓(xùn)，將相關(guān)安全用藥信息及時(shí)傳遞給臨床醫(yī)師、藥師，醫(yī)護(hù)人員與藥師，各科室聯(lián)合報(bào)道潛在、新的ADR，加強(qiáng)對(duì)新生兒藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，積累臨床用藥經(jīng)驗(yàn)，降低新生兒ADR的發(fā)生率。

4.5 目前我國(guó)兒童用藥嚴(yán)重匱乏，據(jù)肖瑛等[22]報(bào)道：1 132份樣品說(shuō)明書，兒童專用藥品僅有35種(占3.09%)，新生兒專用藥品少之又少。兒童使用成人藥物存在安全隱患，鑒于我們現(xiàn)有兒童藥品情況，國(guó)家出臺(tái)了一系列政策，鼓勵(lì)兒童(包括新生兒)用藥產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)，從源頭上降低兒童(尤其是新生兒)藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率。

4.6 加強(qiáng)上市后評(píng)價(jià)與監(jiān)測(cè)，健全兒童藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。建議國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心及時(shí)、不定期發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》，反饋某些藥品可能對(duì)兒童存在的安全隱患信息，對(duì)兒童(包括新生兒)的用藥安全，具有重要意義。