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      6-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮的合成

      2019-11-02 00:53:22劉曉斌謝東明歐陽婷
      浙江化工 2019年10期
      關(guān)鍵詞:四唑?;?/a>乙基

      付 敏,劉曉斌,謝東明,歐陽婷,談 凡

      (1.江西青峰藥業(yè)有限公司,江西 贛州 341000;2.江西科維協(xié)同創(chuàng)新藥物有限公司,江西 贛州 341000;3.江西贛南海欣藥業(yè)股份有限公司,江西 贛州 341000)

      酞嗪衍生物是一類具有重要應(yīng)用價(jià)值的化合物,許多含有酞嗪類結(jié)構(gòu)的化合物在抗菌、抗腫瘤、抗炎等方面表現(xiàn)出非常好的藥理活性[1-4],是各類新藥物分子的重要來源。

      參考有關(guān)文獻(xiàn)[5-8]以6-溴-2-(2-(甲磺?;┮一┨?1(2H)-酮和5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶為起始原料,經(jīng)硼酸酯化和Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)合成了新化合物(3),總收率為67.07%。合成路線如圖1。

      圖1 3的合成路線Fig.1 Synthetic route of 3

      1 實(shí)驗(yàn)部分

      1.1 主要儀器與試劑

      ZF-113 型三用紫外分析儀(上海和勤分析儀器有限公司);WRR 型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未經(jīng)校正,上海精密科學(xué)儀器有限公司);Nicolet iS 5 型紅外分光光度計(jì)(KBr 壓片,美國Nicolet 公司);Avance400 核磁共振儀(DMSO+CF3COOD 為溶劑,TMS 為內(nèi)標(biāo),瑞士Bruker 公司);Waters Alliance e2695-2489 高效液相色譜儀(美國沃特世公司);Xevo G2-XS Qtof 高分辨質(zhì)譜(美國沃特世公司)。

      6-溴-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮為自制;5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(山東軒德醫(yī)藥科技有限公司);其他試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

      1.2 合成方法

      1.2.1 2-(2-(甲磺?;┮一?6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(2)的合成

      向100 mL 三口瓶中加入2.00 g(6.04 mmol)6-溴-2-(2-(甲磺?;┮一┨?1(2H)-酮、20 mL 1,4-二氧六環(huán)、1.53 g(6.04 mmol)聯(lián)硼酸頻那醇酯和1.78 g 氫氧化鉀,磁力攪拌(鞏義予華DF-101S),在氮?dú)獗Wo(hù)下加入0.04 g(dppf)PdCl2。加畢,升溫至80 ℃反應(yīng)5.0 h,反應(yīng)結(jié)束降至室溫,加入30 mL 水,用30 mL×3 乙酸乙酯萃取,合并有機(jī)相,用無水硫酸鎂干燥,過濾,濾液濃縮,濃縮物用10 mL 乙酸乙酯重結(jié)晶,干燥得到類白色固體2.02 g,即為2,收率為88.4%。1H NMR(DMSO,400 MHz),δ:1.34(s,12H);3.07(s,3H);3.64(t,2H,J=7.0 Hz);4.56(t,2H,J=7.2 Hz);8.07(dd,1H,J=8.0 Hz,J=1.2 Hz);8.24(d,1H,J=8.0 Hz);8.28(s,1H);8.55(s,1H)。13C NMR(DMSO,100MHz),δ:25.17,41.06,44.58,51.99,84.94,125.53,129.16,134.13,134.57,137.36,139.18,158.84。MS(m/z):[M+H]+297.08,[M+Na]+319.07。

      1.2.2 6-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)-2-(2-(甲磺酰基)乙基)酞嗪-1(2H)-酮(3)的合成

      向100 mL 三口瓶中加入2.00 g(5.29 mmoL)2-(2-(甲磺?;┮一?6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(huán)-2-基)酞嗪-1(2H)-酮(2)、1.27 g(5.29 mmoL)5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶、20 mL 四氫呋喃、1.68 g 碳酸鈉和10 mL 飲用水,磁力攪拌(鞏義予華DF-101S),在氮?dú)獗Wo(hù)下加入0.12 g(dppf)PdCl2,升溫至60 ℃反應(yīng)1 h,反應(yīng)結(jié)束降至室溫,過濾,濾餅用20 mL乙酸乙酯回流打漿,過濾,干燥得到類白色固體1.65 g,即為3,收率75.8%,m.p.>250 ℃,HPLC純度為97.90%。IR(KBr),ν,cm-1:3009,1646,1460,1354,1294,11130,981,850,772,690。1H NMR(DMSO+CF3COOD,400 MHz),δ:2.80(s,3H);3.47(t,2H,J=6.8 Hz);4.30(s,3H);4.55(t,2H,J=8.0 Hz);8.04(dd,1H,J=8.4 Hz,J=1.6 Hz);8.11(d,1H,J=1.6 Hz);8.26(s,1H);8.35(d,1H,J=8.4 Hz);8.61(d,1H,J=8.8 Hz);8.86(dd,1H,J=8.4 Hz,J=2.0 Hz);9.06(d,1H,J=2.0 Hz)。13C NMR(DMSO+CF3COOD,100 MHz),δ:40.63,42.85,47.97,54.79,128.80,129.24,130.94,131.07,133.7 1,133.93,141.59,142.04,142.59,142.73,144.45,1 48.87,160.76,162.92。MS(m/z):[M+H]+415.20。

      圖2 3的IR 譜圖Fig.2 IR spectra of 3

      圖3 3 的1H NMR 譜圖Fig.3 1H NMR spectra of 3

      圖4 3 的13 C NMR 譜圖Fig.4 13C NMR spectra of 3

      圖5 3 的MS 譜圖Fig.5 MS spectra of 3

      2 結(jié)果與討論

      通過Suzuki 偶聯(lián)反應(yīng)可以方便快捷地合成新的酞嗪類衍生化合物,有效拓展新藥候選化合物的分子數(shù)量。

      得到的新化合物溶解性較差,在核磁測試時(shí)通過加入氘代三氟乙酸的方法可增大產(chǎn)物的溶解度,有利于核磁檢測,最終得到了較好的核磁圖譜。

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