程媛 甘大楠 葉永安
肝性腦病(HE)是肝硬化患者常見的并發(fā)癥之一,它是患者認(rèn)知功能不斷惡化的結(jié)果,根據(jù)其認(rèn)知損害程度可分為輕微型肝性腦病(MHE)和顯性肝性腦病(OHE)。HE發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,至今尚未完全闡明,氨中毒學(xué)說在HE發(fā)病機(jī)制中處于核心地位,有研究表明,血氨水平與肝硬化患者肝功能分級(jí)、HE的認(rèn)知損害程度存在著一定的相關(guān)性,血氨濃度增加是預(yù)測(cè)發(fā)生HE的重要指標(biāo)[1]。臨床研究數(shù)據(jù)表明,高氨血癥與HE發(fā)生的相關(guān)系數(shù)為0.6[2],高氨血癥并不一定能引起HE,而發(fā)生HE也并不一定血氨升高,其部分原因可能為氨生理學(xué)是動(dòng)態(tài)的,血液和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之間氨濃度存在差異。血氨水平升高是HE特征性檢測(cè)指標(biāo),其動(dòng)態(tài)水平監(jiān)測(cè)對(duì)于HE患者有著重要意義,但同時(shí)多種因素的綜合作用影響血氨水平,臨床中血氨水平的檢查與評(píng)估常常滯后于HE的發(fā)生與發(fā)展[3],血氨水平與HE存在什么樣的相關(guān)性,與其他實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)存在什么樣的聯(lián)系,都值得進(jìn)一步探究。
(一)血氨生成及代謝 體循環(huán)血氨穩(wěn)態(tài)的決定因素主要與尿素、氨氣、谷氨酰胺和丙氨酸四種主要物質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān),其物質(zhì)代謝過程中聯(lián)系最密切的器官分別為胃腸道、肝臟、腎臟、大腦以及肌肉[4](見圖1)。
(二)發(fā)生HE,血氨未升高或未明顯升高 首先在臨床觀察中,多數(shù)急性HE患者往往血氨尚未明顯升高即已深度昏迷,常伴有嚴(yán)重的肝功能減退,甚至急性肝功能衰竭,而慢性HE患者血氨多明顯升高。
在部分認(rèn)知功能嚴(yán)重受損的HE患者中無明顯高氨血癥,但腸道菌群失調(diào)所致的炎癥在HE中發(fā)揮了作用,炎癥因子水平顯著升高,包括IL-10、IL-6、IL-2 和TNF-α,炎癥能協(xié)同氨加重大腦認(rèn)知功能受損[5-6],促炎因子主要是通過導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫從而誘發(fā)昏迷,炎癥的存在會(huì)加重HE認(rèn)知功能的受損,相關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究表明,抗炎治療降低炎癥因子水平后的確能夠降低小鼠門靜脈的壓力、改善認(rèn)知功能[7-8]。
氨中毒并不是HE發(fā)生的唯一因素,同時(shí)還有γ-氨基丁酸及苯二氮卓起協(xié)同作用,內(nèi)源性阿片受體增加,氨基酸失衡,可伴有其他(錳、硫醇、短鏈脂肪酸等)沉積,所以即使血氨尚未升高,也不能完全否認(rèn)HE的發(fā)生,但不可否認(rèn)氨中毒是HE發(fā)病最重要的因素。
(三)肝外因素血氨升高 肝功能不全患者檢測(cè)動(dòng)脈亦或靜脈血氨一直存在爭(zhēng)議,腦中代謝的氨主要來自動(dòng)脈血,動(dòng)脈血氨分布均勻準(zhǔn)確,數(shù)值較靜脈血氨精準(zhǔn),但操作風(fēng)險(xiǎn)較大,尤其是肝硬化凝血功能障礙患者進(jìn)行動(dòng)脈穿刺存在出血風(fēng)險(xiǎn),靜脈血氨簡(jiǎn)單易行,然而靜脈血氨水平受多器官的影響,可能會(huì)導(dǎo)致假性靜脈血氨升高或者降低。
圖1 人體器官產(chǎn)生及代謝氨的過程
1.器官因素
胃腸道:近年來有研究發(fā)現(xiàn),胃腸道微生物在導(dǎo)致HE發(fā)生的高血氨中扮演重要角色,在肝功能逐步減退的狀態(tài)下,血流動(dòng)力學(xué)改變,回流壓力增大,腸道充血水腫導(dǎo)致黏膜屏障破壞、腸道菌群失調(diào),腸道產(chǎn)尿素酶微生物增加,催化尿素分解,原位產(chǎn)氨增加[9],即產(chǎn)氨菌增多,產(chǎn)酸菌減少是高血氨主要原因之一,值得注意的是,合并HE的肝硬化患者中幽門螺旋桿菌(Hp)的陽性率明顯高于未合并HE的肝硬化患者,提示HP感染與肝硬化患者HE的發(fā)生相關(guān)[10],保持大便通暢、酸化腸道是肝硬化患者預(yù)防體循環(huán)內(nèi)血氨增加最基本的方法之一。
肌肉:在65%~90%的終末期肝病患者中,肌肉耗竭或肌肉減少癥是營養(yǎng)不良的主要形式,營養(yǎng)不良是導(dǎo)致肌肉分解代謝的根本誘發(fā)因素。肌肉可存儲(chǔ)谷氨酰胺合成酶,從而在肝功能減退的情況下,在氨解毒過程中發(fā)揮重要代償作用。肝臟疾病患者若膳食不合理,無法滿足肝臟疾病患者高代謝的需求,肌肉損耗加劇,進(jìn)一步降低機(jī)體清除血氨的能力,合并肌肉減少癥的肝硬化患者有更高的HE風(fēng)險(xiǎn),繼而高氨血癥和HE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加[11],不過當(dāng)前臨床缺乏評(píng)估改善肌肉質(zhì)量對(duì)于清除血氨和HE防治獲益的相關(guān)研究。
腎臟:肝腎綜合征是終末期肝硬化和晚期肝衰竭的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,尿素的排出量會(huì)由于腎功能不全、腎小球?yàn)V過率降低而在患者體內(nèi)蓄積,進(jìn)入腸道后再次由尿素酶水解釋放NH3入血[12];同時(shí)隨著患者肝功能不斷惡化,門靜脈壓力不斷升高,腎臟分泌的內(nèi)皮素-1不斷增加,這造成了腎臟有效血流的明顯減少,形成相互影響的惡性循環(huán)[13]。
肝臟:高氨血癥的患者可以為不明原因的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙患者,肝功能正常。其中尿素酶缺乏癥是近年來值得注意的疾病,由于尿素酶缺乏,導(dǎo)致尿素循環(huán)障礙,肝臟內(nèi)的NH3不能有效地轉(zhuǎn)化為尿素,導(dǎo)致系統(tǒng)循環(huán)內(nèi)NH3蓄積,引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂[14]。
2.實(shí)驗(yàn)室因素
血氨檢測(cè)的實(shí)驗(yàn)室過程也需要格外注意,紅細(xì)胞內(nèi)血氨濃度是血漿中血氨濃度的23倍,標(biāo)本一旦發(fā)生溶血,其檢測(cè)結(jié)果就會(huì)升高,故應(yīng)避免發(fā)生溶血;血中膽紅素大量存在時(shí)則影響谷氨酸脫氫酶法中的氧化反應(yīng),對(duì)血氨檢測(cè)造成干擾,研究發(fā)現(xiàn),總膽紅素>85.0 μmol /L的標(biāo)本血氨檢測(cè)結(jié)果受總膽紅素的干擾影響大[15];同時(shí)脂血對(duì)光線有一定的散射作用,對(duì)吸光度產(chǎn)生正干擾,影響谷氨酸脫氫酶法檢測(cè)血氨,應(yīng)在檢測(cè)前進(jìn)行離心處理。 抽取靜脈血氨樣本的時(shí)候,盡量減少手臂的活動(dòng),縮短靜脈血液瘀滯的時(shí)間,應(yīng)室溫下采靜脈血后立即送檢,30 min內(nèi)完成測(cè)定,或離心后4 ℃冷藏,2 h內(nèi)完成檢測(cè),否則血氨易假陽性升高[16]。
3.誘發(fā)因素
肝功能減退到一定程度,肝硬化患者容易發(fā)生酸堿離子失衡,胃腸道或泌尿系感染,消化道出血等并發(fā)癥,同時(shí)若攝入過多氨基酸含量高的食物、服用影響神志意識(shí)的藥物(丙戊酸鈉等),均可導(dǎo)致靜脈血氨一過性升高。近期研究發(fā)現(xiàn),質(zhì)子泵抑制劑(PPI)可能導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng),從而增加肝硬化患者發(fā)生HE的風(fēng)險(xiǎn),且風(fēng)險(xiǎn)隨用藥量和療程增加而增加[17], HE與睡眠結(jié)構(gòu)質(zhì)量相互產(chǎn)生影響,乳果糖、門冬氨酸鳥氨酸等藥物治療可以改善HE患者睡眠質(zhì)量,睡眠質(zhì)量是否與血氨升高有著直接的聯(lián)系有待臨床進(jìn)一步研究[18]。
大量臨床實(shí)踐證明,靜脈血氨水平和HE分級(jí)正性相關(guān)程度與動(dòng)脈血氨類似,但仍有研究顯示,動(dòng)脈血氨升高的Ⅰ級(jí)HE患者中約有1/3靜脈血氨正常,最終動(dòng)脈血氨仍需要經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng),在透過血腦屏障過程中,動(dòng)脈血氨濃度與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血氨濃度會(huì)有一定的差異,這種差異可用間隔間pH差異及存在活性膜載體解釋,即使進(jìn)行動(dòng)脈血氨水平檢測(cè),也仍然與腦內(nèi)血氨濃度存在一定的差異性,無論是靜脈血氨水平還是動(dòng)脈血氨水平均不能直接判定患者是否為HE,故臨床上仍舊使用靜脈血氨進(jìn)行常規(guī)檢測(cè)。
臨床評(píng)估中血氨升高需要重復(fù)進(jìn)行檢測(cè),但最重要的原因是肝臟門靜脈血流的分流,其導(dǎo)致胃腸道內(nèi)產(chǎn)生的NH3未經(jīng)過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán),血氨的增長(zhǎng)必定與肝功能減退、門體靜脈分流程度相關(guān),但沒有測(cè)量方式可以直接闡述門體分流與動(dòng)脈血氨的相關(guān)性,因此增加HE診斷的特異性,需要采用聯(lián)合方法排除一部分使血氨升高的肝外因素。近5年相關(guān)研究表明,白蛋白-膽紅素指數(shù)(ALBI)已初步用于肝癌患者肝臟損害程度的評(píng)估,并且可以用于肝硬化患者的預(yù)后評(píng)估[19-20]。侯玉麗等[21-22]研究顯示ALBI與靜脈血氨聯(lián)合檢測(cè)HE時(shí),ROC曲線下面積為0.911,診斷HE的敏感度為93.9%,特異度為93.2%,與此同時(shí)該團(tuán)隊(duì)繼續(xù)驗(yàn)證APRI與靜脈血氨聯(lián)合檢測(cè),敏感度為91.8%,特異度為96.9%,提高了HE診斷率;龍莉等[23]研究表明,HE靜脈血氨水平與血清AFP水平及門靜脈直徑寬度有相關(guān)性,非肝癌HE的血氨水平與AFP水平呈負(fù)相關(guān)(t=2.01,P<0.05),與門靜脈直徑寬度呈正相關(guān)(t=5.5208,P<0.05),血氨水平可以作為判斷HE患者預(yù)后的有效指標(biāo)之一;張厚亮等[24]發(fā)現(xiàn),肝硬化HE組血氨與血清白細(xì)胞介素-6含量水平之間呈正相關(guān)(r=0.54,P<0.05),而肝硬化非MHE組組血氨水平與血清白細(xì)胞介素-6含量不具有相關(guān)性(r=0.21,P>0.05),再次驗(yàn)證了炎癥能協(xié)同氨加重大腦認(rèn)知功能受損;鄭強(qiáng)等[25]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,血清游離色氨酸(FT)和總色氨酸(TT)、血氨水平三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)急性HE的AUC(0.971) 高于血氨(0.721)、FT (0.858)、TT (0.858),血氨與HE存在一定的相關(guān)性。
HE當(dāng)前并沒有明確統(tǒng)一的發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療方案,血氨作為HE的特征性客觀檢測(cè)指標(biāo),存在檢測(cè)手段、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)值、試劑盒不統(tǒng)一等問題,對(duì)臨床精準(zhǔn)研究產(chǎn)生了一定的阻礙作用,當(dāng)前靜脈血氨水平可聯(lián)合肝功能指標(biāo)、炎癥及影像學(xué)指標(biāo)等提高HE的檢出率,并且綜合患者多器官指征及自身精神狀態(tài)繼續(xù)評(píng)估,明確有無明顯的誘發(fā)因素,判別出靜脈血氨水平升高是否存在肝外因素,進(jìn)一步提高血氨水平與HE發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。