藥物臨床試驗項目質(zhì)量控制的問題與對策

李 剛，閔 捷，汪亦奇，趙想玲，夏 勇

(江西省南昌市第三醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，江西南昌 330009)

臨床試驗是新藥研究開發(fā)的必經(jīng)階段，是新藥上市前評估其安全性與療效的重要環(huán)節(jié)，各期臨床試驗的研究資料和結(jié)果是藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行新藥評價和審批的重要內(nèi)容和關(guān)鍵依據(jù)[1]。2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局對1622個已申報生產(chǎn)或進(jìn)口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查，現(xiàn)場核查暴露出我國藥物臨床試驗深層次的多種問題[2]。此后，新修訂的《藥品管理法》提出要用“四個最嚴(yán)要求”來確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、完整、規(guī)范、可溯源，從源頭上保障藥品安全、有效。藥物臨床試驗全過程質(zhì)量控制是保障數(shù)據(jù)真實性、完整性和規(guī)范性的堅實基礎(chǔ)，因此做好項目質(zhì)量控制管理工作是藥物臨床試驗機構(gòu)的重要責(zé)任[3]。本文通過回顧江西省南昌市第三醫(yī)院2018年以前所承擔(dān)藥物臨床試驗項目的質(zhì)量控制和監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題，分析并探討問題產(chǎn)生的原因，針對性提出解決和改進(jìn)的措施，以期為后期臨床試驗項目的規(guī)范開展打下堅實基礎(chǔ)。

1 資料和方法

1.1 調(diào)查方法 江西省南昌市第三醫(yī)院于2014年5月被國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)為國家藥物臨床試驗機構(gòu)，截止至2018年1月1日，醫(yī)院共承擔(dān)藥物臨床試驗項目28項。收集整理28項臨床試驗項目實施過程中的監(jiān)查和質(zhì)量控制報告，將問題整理分類。

1.2 調(diào)查內(nèi)容 監(jiān)查和質(zhì)量控制的內(nèi)容主要包括機構(gòu)立項文件、研究者文件、研究病歷、病例報告表、知情同意書、實驗室檢查記錄、藥品發(fā)放回收記錄等原始數(shù)據(jù)溯源的臨床試驗所有資料。針對各類問題提出防范措施和解決對策。

2 結(jié) 果

監(jiān)查和質(zhì)量控制報告中出現(xiàn)未嚴(yán)格執(zhí)行試驗方案類問題5項，試驗記錄不完整、不規(guī)范類問題8項，實驗室檢查不完整、不規(guī)范類問題3項，知情同意過程及知情同意書填寫類問題6項，試驗藥品管理類問題4項，見表1。

2.1 未嚴(yán)格執(zhí)行試驗方案 項目中出現(xiàn)未嚴(yán)格執(zhí)行試驗方案的問題包括：(1)受試者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)仍入組試驗；(2)使用方案中規(guī)定禁止合并使用的藥物；(3)用藥劑量與試驗方案規(guī)定劑量不一致；(4)未在方案規(guī)定的訪視窗內(nèi)完成訪視，即超窗或提前窗；(5)實驗室檢查項缺漏。出現(xiàn)此類問題多因研究者對臨床試驗不夠重視，不熟悉試驗方案即開展試驗，同時啟動會上方案培訓(xùn)不到位。

表1 臨床試驗質(zhì)量控制及監(jiān)查中存在的問題

2.2 試驗記錄 項目試驗記錄存在的主要問題包括：(1)病例報告表中實驗室檢查值與原始檢驗報告單不一致；(2)未及時對原始檢驗報告單評估確認(rèn)；(3)合并用藥情況漏記或記錄不全；(4)不良事件漏記或記錄不全；(5)錯誤處未按規(guī)范要求修改；(6)護理記錄單不可溯源受試者生命體征項；(7)患者日記卡數(shù)據(jù)記錄不全；(8)患者日記卡與研究病歷記錄不一致。出現(xiàn)此類問題多因研究者工作草率，不夠細(xì)致，同時對藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范(GCP)和相關(guān)法律法規(guī)理解不足。

2.3 實驗室檢查 臨床試驗項目多數(shù)涉及到實驗室檢查項，輔助檢查科室的工作流程、工作態(tài)度和細(xì)致程度也會影響臨床試驗數(shù)據(jù)的真實、完整、規(guī)范、可溯源。項目中的實驗室檢查問題包括：(1)檢驗報告單上的患者姓名、性別、報告時間與檢驗科電子存根不一致，導(dǎo)致無法溯源；(2)生化檢查某些指標(biāo)漏查；(3)心電圖報告不可溯源。

2.4 知情同意 項目中的知情同意過程及知情同意書填寫問題包括：(1)受試者未簽署知情同意時間；(2)研究者未填寫聯(lián)系方式；(3)研究者與受試者簽署知情同意日期筆跡一致；(4)未填寫藥物臨床試驗倫理委員會聯(lián)系方式；(5)知情同意書副本未給受試者；(6)住院病歷或門診病歷上均未記錄知情同意過程。出現(xiàn)此類問題多因研究者對GCP缺乏深刻認(rèn)識，不夠重視知情同意過程，同時對受試者缺少耐心，無法保障受試者權(quán)益，使得知情同意過程流于形式。

2.5 試驗藥品管理 試驗藥品的管理是否規(guī)范，會直接影響臨床試驗受試者的安全性、試驗藥物的有效性及臨床試驗結(jié)果的可靠性。項目中的試驗藥品管理問題主要包括：(1)受試者未在試驗藥品發(fā)放處方單上簽名；(2)試驗藥品發(fā)放單上的受試者身份信息填寫不完整，如無聯(lián)系方式和出生日期；(3)藥物接收、發(fā)放、回收登記表與原始病歷、病例報告表上的記錄無法完全對應(yīng)，無法反映藥品實際用量；(4)藥品發(fā)放單上登記的劑量、規(guī)格與實際藥品劑量、規(guī)格不符。出現(xiàn)此類問題多因藥品管理員工作不夠細(xì)致，對標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)理解不足，同時可能存在事中不記錄，事后補登記的情況。

3 解決對策

3.1 加強培訓(xùn)，豐富培訓(xùn)形式 為了提高研究人員對藥物臨床試驗的認(rèn)識程度，同時使醫(yī)院相關(guān)輔助檢查科室熟悉 GCP 知識，本院臨床試驗機構(gòu)辦公室增加了培訓(xùn)次數(shù)，豐富了培訓(xùn)形式。例如，邀請國家食品藥品監(jiān)督管理總局專家現(xiàn)場授課，組織專業(yè)項目負(fù)責(zé)人及研究人員參加國內(nèi)外GCP相關(guān)的學(xué)術(shù)會議和學(xué)習(xí)班，組織區(qū)域內(nèi)的學(xué)術(shù)沙龍活動，創(chuàng)建研究者和管理者交流分享GCP工作心得的平臺。以此提高了研究人員的專業(yè)素質(zhì)和臨床試驗工作水平，提高了醫(yī)院及機構(gòu)在臨床試驗領(lǐng)域的影響力和專業(yè)知名度。機構(gòu)辦公室定期組織專業(yè)科室及醫(yī)技科室召開質(zhì)量控制問題反饋會議，就各專業(yè)在項目執(zhí)行過程中的問題進(jìn)行匯報并提出相應(yīng)的解決方法，同時根據(jù)需要開展有針對性的培訓(xùn)。例如，知情同意過程的技巧和方法，如何提高受試者的依從性，如何降低受試者脫落率，如何有效保障受試者權(quán)益等。通過各種形式的培訓(xùn)，提升了研究者和管理者的臨床試驗經(jīng)驗，提高了臨床試驗項目的質(zhì)量，同時各專業(yè)研究人員承接臨床試驗項目的積極性也有了極大改善。

3.2 加強質(zhì)量控制，重視院內(nèi)啟動會 質(zhì)量控制貫穿于藥物臨床試驗的始終，是一個發(fā)現(xiàn)問題和解決問題的連續(xù)過程。加強質(zhì)量控制可以避免問題的重復(fù)發(fā)生，很大程度上保障臨床試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性、規(guī)范性和可溯源。本院臨床試驗機構(gòu)建立了三級質(zhì)量控制體系，其中一級、二級質(zhì)控員必須按時檢查項目是否嚴(yán)格按照方案執(zhí)行，是否嚴(yán)格按照規(guī)定流程完成試驗內(nèi)容，管理者必須及時提醒研究者改進(jìn)和完善試驗過程中的不足，并及時與機構(gòu)三級質(zhì)控員溝通。機構(gòu)三級質(zhì)控的時間點包括簽署協(xié)議、啟動會、首例入組、首例出組、試驗進(jìn)程過半、試驗結(jié)束后數(shù)據(jù)錄入前、小結(jié)蓋章前等。發(fā)現(xiàn)問題、反饋問題、整改問題，復(fù)核整改后再反饋、整改，從而形成質(zhì)量控制的循環(huán)過程。通過加強質(zhì)量控制，形成良性循環(huán)，更加有效地保證了臨床試驗的質(zhì)量。

院內(nèi)啟動會的質(zhì)量直接影響臨床試驗后續(xù)的開展情況，質(zhì)量控制人員在啟動會前應(yīng)確保上會資料完整準(zhǔn)確，試驗材料及物資如試驗方案、研究者手冊、研究病歷、病例報告表、知情同意書及其更新版本、試驗藥品、注射用溶媒、試驗用耗材等物資準(zhǔn)備到位。通過啟動會的研討使研究者進(jìn)一步了解試驗相關(guān)內(nèi)容和注意事項，包括入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，試驗藥物相關(guān)信息，合并用藥情況和嚴(yán)重不良事件報告流程?？傊?，一個高質(zhì)量的院內(nèi)啟動會可以為試驗的規(guī)范開展打下堅實基礎(chǔ)。

3.3 建立試驗藥品管理模式，加強管理 藥物臨床試驗質(zhì)量管理中至關(guān)重要的一個環(huán)節(jié)就是試驗藥品的管理。目前，臨床試驗機構(gòu)對試驗藥品采取機構(gòu)集中管理與機構(gòu)和專業(yè)組共同管理兩種模式。機構(gòu)集中管理指臨床試驗機構(gòu)下設(shè)獨立的藥房，專設(shè)藥品管理員負(fù)責(zé)統(tǒng)一管理臨床試驗藥品，可以滿足“五專管理”，即專人、專鎖、專柜、專冊和專用處方。機構(gòu)和專業(yè)組共同管理指申辦方將試驗藥品批量交送給臨床試驗機構(gòu)，機構(gòu)負(fù)責(zé)分批量轉(zhuǎn)交于專業(yè)組，專業(yè)組負(fù)責(zé)試驗藥品的管理，機構(gòu)負(fù)責(zé)試驗藥品的監(jiān)督管理。共同管理的模式適用于需要不定時、不定次數(shù)發(fā)放藥品，臨床研究者需要隨時領(lǐng)取試驗藥品的項目。在建立試驗藥品管理模式的基礎(chǔ)上，加強試驗藥品各環(huán)節(jié)的管理尤為重要。機構(gòu)辦公室的藥品管理員在接收到申辦方寄送的試驗藥品時，仔細(xì)核對運輸條件是否合格、藥品包裝、試驗藥品編號、數(shù)量、規(guī)格、有效期、批號等。確認(rèn)無誤后，根據(jù)不同試驗藥品的儲存條件進(jìn)行分類儲存，記錄好儲存地的溫濕度，每日觀察。發(fā)放試驗藥品時，仔細(xì)核對專用處方的關(guān)鍵信息，包括受試者身份信息，藥品的用法用量等。對試驗藥品的發(fā)放和回收做好記錄，保證數(shù)量一致。機構(gòu)藥物管理員定期對專業(yè)科室的試驗藥品管理記錄進(jìn)行檢查。通過加強試驗藥品的接收、保存、分發(fā)和回收各環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理，使臨床試驗更加符合GCP要求。

4 討 論

藥物臨床試驗項目質(zhì)量控制及監(jiān)查中的問題主要體現(xiàn)在試驗方案、試驗記錄、實驗室檢查、知情同意和試驗藥品管理幾方面。臨床試驗機構(gòu)通過加強培訓(xùn)，豐富培訓(xùn)形式，加強試驗實施過程中的質(zhì)量控制，重視院內(nèi)啟動會的質(zhì)量，建立合理的試驗藥品管理模式，加強試驗藥品各環(huán)節(jié)的管理，避免和減少了以上問題的發(fā)生，為醫(yī)院后期更好地開展臨床試驗項目積累了寶貴的經(jīng)驗。目前，國家已經(jīng)全面開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作，凡需申報注冊上市的藥物必須開展臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查[4]。藥物臨床試驗機構(gòu)也將面臨不小的管理壓力，只有在壓力中不斷地提升臨床試驗質(zhì)量和水平，才能使臨床試驗的實施更加符合GCP要求，保證臨床試驗受試者的安全性和試驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性、規(guī)范性，為人民群眾的生命健康提供安全保障[5]。