趙瑞娜，張 波，姜玉新

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，北京 100730

Von-Hippel-Lindau(VHL)綜合征又稱家族性視網(wǎng)膜及中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管瘤病，為一種罕見的常染色體顯性遺傳病，是由VHL基因的突變引起的多系統(tǒng)腫瘤綜合征。VHL綜合征相關(guān)的腫瘤包括視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、腎腫瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、內(nèi)淋巴囊腫瘤以及腎、胰腺、附睪的囊腫等[1]。超聲作為常用的腹部影像學(xué)檢查方法，對(duì)腹部臟器腫瘤或囊腫的檢出具有重要的作用。目前關(guān)于腹部超聲對(duì)VHL綜合征診斷的研究較少，且多數(shù)研究為個(gè)例報(bào)道[2-7]。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院35例VHL綜合征患者的臨床特征，探討了腹部超聲診斷VHL綜合征的作用。

資料和方法

資料來源1994年1月至2017年12月在北京協(xié)和醫(yī)院診斷為VHL綜合征的患者35例，其中，男18例(51.4%)，女17例(48.6%)，平均首診年齡(28.1±12.4)歲(8～58歲)；22例(62.9%)有相關(guān)腫瘤家族史，2例(5.7%)有其他腫瘤家族史，2例(5.7%)有單純高血壓家族史，9例(25.7%)無腫瘤及高血壓家族史。17例(48.6%)進(jìn)行了VHL基因檢測且結(jié)果為陽性，18例(51.4%)未進(jìn)行基因檢測。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均豁免知情同意。

方法收集35例VHL綜合征患者的臨床資料，包括癥狀、體征、家族史、首診年齡、受累臟器、影像學(xué)檢查方法、手術(shù)原因及手術(shù)次數(shù)等。首診年齡定義為患者首個(gè)相關(guān)腫瘤診斷的年齡。VHL綜合征的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有VHL病家族史：有疾病譜中任何1種腫瘤即可診斷；(2)無家族史：有≥2個(gè)視網(wǎng)膜或中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤或1個(gè)血管母細(xì)胞瘤合并1處內(nèi)臟腫瘤(除外腎囊腫和附睪囊腫)[8]。

結(jié) 果

受累臟器及手術(shù)情況35例患者中，14例(40.0%)首發(fā)腫瘤為嗜鉻細(xì)胞瘤，13例(37.1%)為神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，3例(8.6%)為腎癌，1例(2.9%)為胰腺占位，1例(2.9%)為視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤，1例(2.9%)為嗜鉻細(xì)胞瘤和胰腺占位，1例(2.9%)為視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，1例(2.9%)為嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌和胰腺占位。神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(21例)、嗜鉻細(xì)胞瘤(19例)、腎癌(17例)及胰腺占位(15例)為常見的腫瘤(表1)。

35例患者中，1例(2.9%)進(jìn)行5次手術(shù)，4例(11.4%)進(jìn)行4次手術(shù)，5例(14.3%)進(jìn)行3次手術(shù)，10例(28.6%)進(jìn)行2次手術(shù)，12例(34.3%)進(jìn)行1次手術(shù)，3例(8.6%)因手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高未進(jìn)行手術(shù)。35例患者共進(jìn)行手術(shù)68次，其中包括神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤手術(shù)22次(32.4%)，嗜鉻細(xì)胞瘤手術(shù)20次(29.4%)，腎腫物或腎部分切除8次(11.8%)，腎癌根治術(shù)2次(2.9%)，腎上腺腫物和腎腫物切除術(shù)3次(4.4%)，視網(wǎng)膜血管瘤及并發(fā)癥手術(shù)6次(8.8%)，腎癌轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)4次(5.9%)，胰腺腫物切除術(shù)3次(4.4%)。VHL綜合征患者的主要手術(shù)原因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤(22例次)、嗜鉻細(xì)胞瘤(23例次)及腎癌(13例次)。13例腎癌患者中，11例采取腎臟部分切除術(shù)或腎臟腫物切除術(shù)，2例采取腎癌根治術(shù)。

表1 VHL綜合征患者各腫瘤(囊腫)發(fā)生情況[n(%)]Table 1 Tumors found in patients with Von-Hippel-Lindau syndrome [n(%)]

VHL綜合征患者腹部病變的發(fā)現(xiàn)35例患者中，33例腹部臟器受累(圖1)，20例(60.6%，20/33)首次被腹部超聲發(fā)現(xiàn)，其中6例為健康體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，包括腎上腺占位3例，腎臟占位1例，胰腺囊腫1例，腎臟及胰腺占位1例，進(jìn)而診斷為VHL綜合征；12例(36.4%，12/33)首次被CT發(fā)現(xiàn)；1例(3.0%，1/33)首次發(fā)現(xiàn)的影像學(xué)方法不明確。

33例腹部臟器受累的患者，行腎上腺超聲33次，27次診斷準(zhǔn)確；4例雙側(cè)腎上腺占位僅診斷單側(cè)病灶；2例誤診病例，1例右側(cè)腎上腺占位診斷為“肝右葉結(jié)節(jié)”，1例單側(cè)腎上腺占位診斷為雙側(cè)腎上腺占位。行腎臟超聲檢查19次，8次診斷準(zhǔn)確；5例誤診病例，4例將腎癌誤診為錯(cuò)構(gòu)瘤(圖2)，1例將腎囊腫誤診為腎臟占位；6例漏診病例，2例未發(fā)現(xiàn)病灶，4例病灶數(shù)目不準(zhǔn)確。行胰腺超聲16次，13次診斷準(zhǔn)確；3例漏診，1例僅發(fā)現(xiàn)胰腺囊腫，漏診胰腺實(shí)性占位，另2例未發(fā)現(xiàn)胰腺占位(表2)。

討 論

VHL綜合征是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，為位于染色體3p25.3的VHL基因突變所致[9]。VHL基因?yàn)橐职┗颍渚幋a產(chǎn)物pVHL蛋白是泛素-連接酶的組分，在有氧狀態(tài)下裂解缺氧誘導(dǎo)因子1α(Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)起到抑制腫瘤生長的作用。VHL基因突變后，造成降解HIF-1α的功能缺失，未被降解的HIF-1α蓄積，引起血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生因子β(platelet derived growth factor-β，PDGF-β)和轉(zhuǎn)化生長因子α(transforming growth factor-α，TGF-α)等高表達(dá)，造成細(xì)胞增殖和微血管形成，從而導(dǎo)致血管母細(xì)胞瘤、腎細(xì)胞癌和其他相關(guān)腫瘤的生長[10]。VHL綜合征發(fā)生率約1/36 000～1/53 000，且具有年齡依賴性的外顯率[8，11-12]。80%有家族史，20%為散發(fā)病例[13-14]。發(fā)病年齡從出生至65歲不等，通常為青少年發(fā)病[15-16]。本研究中62.9%有相關(guān)腫瘤家族史，低于文獻(xiàn)報(bào)道。發(fā)病平均年齡為28.1歲，以青少年發(fā)病為主，與文獻(xiàn)中基本相符。

A.左腎實(shí)質(zhì)內(nèi)高回聲，形態(tài)規(guī)則，邊界清，內(nèi)可見無回聲；B.CDFI：周邊及內(nèi)部可見條狀血流信號(hào)；C.胰頭高回聲，形態(tài)尚規(guī)則，邊界清；D.CDFI：周邊及內(nèi)部可見條狀血流信號(hào)；E、F.胰腺內(nèi)見多個(gè)大小不等的無回聲，幾乎遍布整個(gè)胰腺
A.ultrasound shows a hyperechoic predominantly solid mass with cystic components in the left kidney，which has a regular shape and well-defined margin；B.color Doppler flow imaging shows a few peripheral and internal blood signals；C.ultrasound image shows a hyperechoic mass with a regular shape and well-defined margin in the head of pancreas；D.color Doppler flow imaging shows a few peripheral and internal blood signals；E，F(xiàn).ultrasound image shows cysts with varied sizes in nearly entire pancreas
圖1女，33歲，因“右側(cè)肢體麻木、無力6個(gè)月，頭痛2個(gè)月”入院
Fig1A 33-years-old woman was admitted for numbness and weakness of right limbs for 6 months and headache for 2 months

表2 超聲對(duì)VHL綜合征各腹部腫瘤的診斷價(jià)值 [n(%)]Table 2 The diagnostic value of ultrasound for different abdominal tumors in VHL syndrome [n(%)]

a：行腎臟超聲19次，有1例病例為雙側(cè)腎臟占位，超聲漏診1側(cè)病變，同時(shí)另一側(cè)定性診斷錯(cuò)誤
a：nineteen renal ultrasound scans were performed，in one patient with bilateral renal carcinomas，the scan missed the tumor at one side and made incorrect diagnosis at the other side

A.男，22歲，雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤術(shù)后6年余，超聲發(fā)現(xiàn)左腎占位，約1.8 cm，考慮為錯(cuò)構(gòu)瘤；B.與A同一名患者，5個(gè)月后復(fù)查超聲左腎占位，3.4 cm×2.3 cm，懷疑錯(cuò)構(gòu)瘤可能；C.男，36歲，發(fā)現(xiàn)胰腺占位5月余，超聲發(fā)現(xiàn)右腎皮質(zhì)內(nèi)不均質(zhì)稍強(qiáng)回聲，4.0 cm×3.4 cm，考慮錯(cuò)構(gòu)瘤可能性大
A.a 22-year-old man with a history of surgery for bilateral pheochromocytomas 6 years ago，ultrasound showed a left renal carcinoma 1.8 cm in size，which was considered to be a hamartoma；B.in the same patient，ultrasound performed 5 months later showed that the mass increased to 3.4 cm×2.3 cm，and as the possibility of hamartoma was considered；C.a 36-year-old man with a pancreas mass for 5 months，ultrasound revealed a right renal carcinoma 4.0 cm×3.4 cm in size，and a diagnosis of hamartoma was considered
圖2誤診為錯(cuò)構(gòu)瘤的腎臟占位的超聲表現(xiàn)
Fig2Ultrasonic manifestations of renal carcinomas misdiagnosed as hamartomas

VHL綜合征是一種多臟器受累的腫瘤綜合征，包括腦、脊髓、視網(wǎng)膜血管母細(xì)胞瘤、腎臟囊腫及透明細(xì)胞癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、胰腺囊腫及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、內(nèi)淋巴囊腫瘤、附睪及闊韌帶囊腫。不同臟器受累會(huì)引起相應(yīng)的臨床癥狀。本研究中神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、腎癌及胰腺占位為常見的腫瘤。神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤導(dǎo)致疼痛，同時(shí)占位效應(yīng)可能引起感覺和運(yùn)動(dòng)障礙。小腦血管母細(xì)胞瘤可能引起頭痛、嘔吐、共濟(jì)失調(diào)。嗜鉻細(xì)胞瘤可以引起間歇性或持續(xù)性的高血壓。腎臟透明細(xì)胞癌發(fā)生于70%的VHL綜合征患者，是主要的死亡原因[13]。胰腺病變通常是無癥狀的。本研究中，嗜鉻細(xì)胞瘤與神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤常為首先發(fā)現(xiàn)的腫瘤?？紤]與這兩種腫瘤的臨床癥狀明顯，促進(jìn)患者積極就醫(yī)，其他腫瘤病程相對(duì)隱匿有關(guān)。

VHL綜合征為慢性復(fù)發(fā)性病程，術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率高，目前尚無對(duì)因治療方法，宜盡早診斷、及時(shí)手術(shù)。本研究中35例患者共進(jìn)行手術(shù)68次，91.4%進(jìn)行了手術(shù)，57.1%進(jìn)行了2次及以上手術(shù)。神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤有占位效應(yīng)，引起頭暈、頭痛、肢體麻木、無力等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，同時(shí)有出血風(fēng)險(xiǎn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是常見的死亡原因之一[17]，因此，盡管有復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)可以緩解患者的癥狀，為首選治療手段。本研究中因神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤進(jìn)行手術(shù)22次。嗜鉻細(xì)胞瘤及腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤會(huì)引起陣發(fā)性頭痛、心悸、高血壓等癥狀，手術(shù)切除可以緩解兒茶酚胺相關(guān)癥狀，因此手術(shù)為首選的治療手段，且若同時(shí)并發(fā)多種腫瘤，應(yīng)優(yōu)先處理。本研究68次手術(shù)中因嗜鉻細(xì)胞瘤進(jìn)行手術(shù)23次。

VHL綜合征發(fā)病時(shí)多數(shù)為青年，腎腫瘤常為雙側(cè)、多發(fā)，具有復(fù)發(fā)性，因此當(dāng)發(fā)現(xiàn)腎腫瘤患者具有年輕、雙側(cè)受累、多發(fā)等特點(diǎn)時(shí)，應(yīng)考慮到VHL綜合征的可能，注意詢問病史及掃查其他臟器。對(duì)于疑診VHL綜合征的患者，腎臟超聲檢查過程中應(yīng)仔細(xì)掃查，避免漏診和誤診。本研究4例腎癌誤診為錯(cuò)構(gòu)瘤，因此應(yīng)注意高回聲腎癌與錯(cuò)構(gòu)瘤的鑒別，尤其是結(jié)節(jié)短期內(nèi)增大更應(yīng)警惕腎癌的可能性。腎臟腫瘤的處理應(yīng)以盡量保留腎單位為目的。如果腫瘤<3 cm，無癥狀，可以觀察，在隨診過程中，若腫瘤增長至≥3 cm，進(jìn)行手術(shù)治療，保留腎單位的手術(shù)為首選[16]。本研究13例腎癌進(jìn)行了手術(shù)，其中11例進(jìn)行了腎臟部分切除術(shù)或腎臟腫物切除術(shù)，2例進(jìn)行了腎癌根治術(shù)。

對(duì)于可疑VHL綜合征者，應(yīng)詳細(xì)詢問其家族史，并對(duì)患者及其家族成員進(jìn)行基因檢測，VHL綜合征一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)制定終身定期篩査計(jì)劃，進(jìn)行全面徹底臨床檢查和追蹤隨訪，早發(fā)現(xiàn)，早治療[8]。常用的診斷方法包括影像學(xué)檢查、眼底檢查及基因診斷。腹部腫瘤主要依靠影像學(xué)方法進(jìn)行診斷。腹部超聲與CT是臨床常用的影像學(xué)檢查方法。本研究33例腹部臟器受累病例中，20例(60.6%)首次被腹部超聲發(fā)現(xiàn)，其中6例為超聲體檢發(fā)現(xiàn)。超聲因經(jīng)濟(jì)、無輻射等原因應(yīng)用廣泛，因此超聲對(duì)于VHL綜合征腹部疾病的發(fā)現(xiàn)具有重要的作用，可作為篩查手段發(fā)現(xiàn)早期無癥狀的腫瘤。本研究中81.8%腎上腺超聲診斷準(zhǔn)確，81.3%的胰腺超聲診斷準(zhǔn)確，42.1%的腎臟超聲診斷準(zhǔn)確。VHL綜合征術(shù)后腫瘤易復(fù)發(fā)，因此建立嚴(yán)密的隨訪制度至關(guān)重要。超聲對(duì)于暫不需要手術(shù)的腹部病變的隨訪具有重要意義。

超聲檢查也具有一定局限性，當(dāng)病灶多發(fā)時(shí)容易造成漏診，腫物較大可能造成超聲定位不準(zhǔn)確。此外，超聲具有一定的操作者依賴性。本研究中胰腺、腎臟、腎上腺病灶均有不同程度的漏診，同時(shí)部分腎癌被診斷為錯(cuò)構(gòu)瘤，部分腎上腺占位的定位不準(zhǔn)確。

綜上，當(dāng)超聲發(fā)現(xiàn)腎臟、腎上腺、胰腺等部位的多發(fā)腫瘤時(shí)，超聲醫(yī)師要仔細(xì)詢問家族史和神經(jīng)系統(tǒng)疾病史，考慮VHL綜合征的可能性。當(dāng)臨床提示存在VHL綜合征時(shí)，超聲能夠發(fā)現(xiàn)及診斷腹部腫瘤，同時(shí)可以用于長期隨訪觀察腫瘤的變化。超聲是VHL綜合征腹部疾病篩查和隨診的重要手段。