陳玥，李婷，劉磊

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，因存在血腦屏障，許多抗菌藥物在腦脊液和腦組織中達(dá)不到有效治療濃度，使得抗感染治療困難。藥物濃度不足還可誘發(fā)耐藥菌，使疾病遷延不愈，病人往往預(yù)后較差，病死率高［1］。近期研究指出，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染以革蘭陰性菌多見(jiàn)，其中鮑曼不動(dòng)桿菌占比最高［2］。鮑曼不動(dòng)桿菌是條件致病菌，當(dāng)機(jī)體免疫力下降或接受侵襲性操作治療時(shí)，易引起感染。2016年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)［3］顯示，不動(dòng)桿菌屬（鮑曼不動(dòng)桿菌占90.6%）對(duì)大部分抗菌藥物均耐藥，且呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)，如何選擇有效抗菌藥物成為廣大醫(yī)生及臨床藥師所面臨的嚴(yán)重挑戰(zhàn)。本文討論臨床藥師參與病兒顱內(nèi)感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的藥物治療過(guò)程，旨在為兒童顱內(nèi)感染的合理治療提供參考。

1 病例概況

男，3歲11個(gè)月，身高106 cm，體質(zhì)量17 kg。2017年7月28日行后顱窩減壓術(shù)，術(shù)后出現(xiàn)腦積水、小腦周?chē)材は路e液。于9月7日行后顱窩減壓、小腦扁桃體切除、硬膜擴(kuò)大修補(bǔ)術(shù)。術(shù)后出現(xiàn)左肺不張，經(jīng)驗(yàn)性使用頭孢哌酮/舒巴坦（2∶1）0.3 g，每8小時(shí)1次治療。9月20日，病兒腦脊液生化檢查（圖1）提示顱內(nèi)感染，經(jīng)驗(yàn)性更換抗感染方案為：萬(wàn)古霉素170 mg每6小時(shí)1次、美羅培南0.25 g每8小時(shí)1次，治療效果不佳。腦脊液培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)為多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（MDRAB），醫(yī)生請(qǐng)臨床藥師協(xié)助制定抗感染治療方案，并進(jìn)行相關(guān)用藥指導(dǎo)。病兒抗菌藥物治療經(jīng)過(guò)見(jiàn)表1。

表1 顱內(nèi)感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌病兒抗菌藥物治療方案

圖1 顱內(nèi)感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌病兒腦脊液生化檢查白細(xì)胞（A）和葡萄糖（B）變化曲線

2 治療經(jīng)過(guò)

9月23日，病兒入手術(shù)室予以后顱窩清創(chuàng)、闊筋膜硬膜修補(bǔ)術(shù)，腰大池引流，以達(dá)到快速清除膿腫、盡量改善顱內(nèi)感染狀況的目的。腦脊液培養(yǎng)MDRAB藥敏情況見(jiàn)表2，根據(jù)專(zhuān)家共識(shí)推薦［4］及本院抗菌藥物目錄，藥師建議用舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)方制劑聯(lián)合腦膜炎劑量碳青霉烯類(lèi)治療，醫(yī)生采納建議，給予頭孢哌酮/舒巴坦1 g每6小時(shí)1次（≥2 h滴注），美羅培南0.75 g每8小時(shí)1次（≥3.5 h滴注）。9月27日病兒感染性休克、意識(shí)障礙，腰大池引流堵塞，拔除引流管，抗感染方案增加每日腰穿鞘內(nèi)注射阿米卡星10 mg，每天1次。

表2 顱內(nèi)感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌病兒鮑曼不動(dòng)桿菌藥敏結(jié)果

10月8日，病兒病情加重，再度意識(shí)障礙，醫(yī)生緊急行腦室外引流，并經(jīng)驗(yàn)性給予50 mg頭孢哌酮/舒巴坦液腦室內(nèi)注射。次日病兒一般情況好轉(zhuǎn)，意識(shí)轉(zhuǎn)清，感染癥狀有明顯改善，腦脊液炎癥指標(biāo)下降。調(diào)整抗感染治療方案為：腦室內(nèi)注射頭孢哌酮/舒巴坦50 mg，每天1次、頭孢哌酮舒巴坦1 g每6小時(shí)1次、替加環(huán)素30 mg每12小時(shí)1次（首劑50 mg）。臨床藥師提示β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物具有神經(jīng)毒性，不宜腦室內(nèi)注射，替加環(huán)素8歲以下兒童禁用，此方案經(jīng)家屬知情同意后執(zhí)行。

10月25日，病兒體溫維持在37～38℃，腦脊液常規(guī)和生化示各項(xiàng)炎癥指標(biāo)較之前有很大好轉(zhuǎn)，神志清醒，可經(jīng)口進(jìn)食，腦脊液培養(yǎng)陰性，出現(xiàn)腹瀉，停用替加環(huán)素并對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。頭孢哌酮/舒巴坦為時(shí)間依賴(lài)性抗生素，病兒目前耐受良好，未出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)，臨床藥師建議可在密切觀察的情況下嘗試增加頻次，提高療效?？垢腥痉桨父臑椋耗X室內(nèi)注射頭孢哌酮/舒巴坦50 mg，每天2次，頭孢哌酮舒巴坦1 g每6小時(shí)1次。病兒體溫變化曲線見(jiàn)圖2，血像炎癥指標(biāo)見(jiàn)圖3。

圖3 顱內(nèi)感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌病兒靜脈血WBC+CRP變化曲線

3 討論

3.1 兒童鮑曼不動(dòng)桿菌的治療指南和專(zhuān)家共識(shí)指出，MDRAB治療的抗菌藥物主要有：舒巴坦復(fù)合制劑、碳青霉烯類(lèi)、替加環(huán)素、多粘菌素、米諾環(huán)素、氨基糖苷類(lèi)等［4］。如果碳青霉烯類(lèi)耐藥，對(duì)于MIC 4～16 mg/L的菌株，通過(guò)增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量、延長(zhǎng)靜脈滴注時(shí)間，可能對(duì)部分感染病例有效［5］。本例病兒腦脊液培養(yǎng)鑒定出的MDRAB，僅有兩種中介抗生素：左氧氟沙星、替加環(huán)素，均不可用于8歲以下兒童［6］；碳青霉烯類(lèi)MIC≥16 mg/L，本不宜作為聯(lián)合藥物，但考慮幼兒能夠應(yīng)用的藥物有限，臨床藥師建議初始方案嘗試使用舒巴坦復(fù)合制劑聯(lián)合高劑量碳青霉烯類(lèi)，并增加給藥劑量、延長(zhǎng)輸注時(shí)間。然而該治療方案并未帶來(lái)明顯療效，應(yīng)該與美羅培南MIC過(guò)高有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在保持腦脊液引流通暢的情況下，替加環(huán)素聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦長(zhǎng)程治療能有效清除腦脊液中MDRAB，且具有良好安全性［7］。臨床藥師建議可考慮在家屬知情同意的前提下，超說(shuō)明書(shū)使用替加環(huán)素替代美羅培南。

當(dāng)病兒靜脈使用抗菌藥物療效不明顯時(shí)，臨床藥師建議在加強(qiáng)全身抗菌藥物治療的前提下，應(yīng)充分重視鞘內(nèi)或腦室的直接給藥［8］。阿米卡星鞘內(nèi)給藥已得到國(guó)內(nèi)外專(zhuān)家的推薦，是顱內(nèi)感染的有效治療手段之一［8-9］。需注意的是，在使用鞘內(nèi)或腦室內(nèi)給藥時(shí)，應(yīng)充分重視可能帶來(lái)的局部損害及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。然而阿米卡星鞘內(nèi)注射也未能帶來(lái)治療效果，可能與氨基糖苷類(lèi)MIC較高，即使是局部給藥也未能達(dá)到有效治療濃度有關(guān)（一般要求腦脊液內(nèi)濃度＞10 MIC）［10］。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物一般不推薦腦室內(nèi)/鞘內(nèi)給藥，但考慮病兒病情危重且敏感藥物極其有限，臨床醫(yī)生決定給予腦室內(nèi)注射頭孢哌酮/舒巴坦，該病兒對(duì)此方案耐受良好帶來(lái)了明顯的治療效果，故在知情同意的情況下，繼續(xù)該治療方案。在治療后期，病兒出現(xiàn)抗生素相關(guān)性腹瀉，綜合權(quán)衡所用藥物的風(fēng)險(xiǎn)效益后，臨床藥師建議停用替加環(huán)素，在密切觀察的情況下加強(qiáng)腦室給藥，為符合時(shí)間依賴(lài)性抗生素的特性，將頭孢哌酮/舒巴坦改為每天腦室內(nèi)給藥兩次。

3.2 兒童抗感染治療的藥學(xué)監(jiān)護(hù)兒童在選擇抗菌藥物時(shí)有較多限制，更加增加了顱內(nèi)感染的治療難度［11］。對(duì)于年齡在3個(gè)月至12歲的兒童，美羅培南治療腦膜炎的推薦劑量為每次40 mg/kg，每8小時(shí)1次。美羅培南是時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，延長(zhǎng)給藥時(shí)間可以增加抗菌療效，但是較大劑量的安全性尚未有定論，因此需密切注意兒童用藥后反應(yīng)。整個(gè)治療過(guò)程中，病兒曾有一次癲癇發(fā)作，因顱內(nèi)感染也可引起癲癇，故無(wú)法單純歸因于抗感染藥物。給予地西泮控制癲癇發(fā)作后，醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性處方丙戊酸鈉持續(xù)泵入，臨床藥師立即進(jìn)行干預(yù)，因碳青霉烯類(lèi)可使丙戊酸血藥濃度極大降低，不建議兩藥聯(lián)用。

替加環(huán)素適用于18歲以上病人，其兒童給藥方案的安全性和療效尚未評(píng)價(jià)。但有報(bào)道使用替加環(huán)素聯(lián)合達(dá)托霉素治療多重耐藥屎腸球菌引起的菌血癥并腦膜炎病兒的成功案例［12］。Mastrolia等［13］統(tǒng)計(jì)了9例使用替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌引起的肺炎和膿毒血癥的病人，年齡在0～14歲之間，劑量達(dá)到1.0 mg/kg，每12小時(shí)1次，均未出現(xiàn)不良反應(yīng)。盡管?chē)?guó)外報(bào)道指出替加環(huán)素安全性高、耐受性好，但兒科用藥的證據(jù)并不充分，因此仍需權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用。本例病兒在治療過(guò)程中肝腎功能始終正常，僅在替加環(huán)素用藥14 d后出現(xiàn)腹瀉、胃腸道反應(yīng)，停用該藥后好轉(zhuǎn)。

頭孢哌酮/舒巴坦在腦膜炎無(wú)炎癥時(shí)難以透過(guò)血腦屏障，當(dāng)存在腦膜炎癥時(shí)，腦脊液pH值下降，血/腦脊液PH梯度升高，舒巴坦的腦脊液透過(guò)率可從1%增至33%，從而可在腦脊液中達(dá)到有效治療濃度［14］。因此《神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗菌藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2012）》［15］推薦頭孢哌酮/舒巴坦作為治療鮑曼不動(dòng)桿菌顱內(nèi)感染的首選藥物，但考慮β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物的神經(jīng)毒性，一般不推薦腦室內(nèi)給藥。鑒于病兒病情危重、可用藥物有限，在家屬知情同意的前提下，醫(yī)生進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)性治療。腦室給藥后病兒病情好轉(zhuǎn)，用藥17 d并未發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)，說(shuō)明該藥安全有效。

4 總結(jié)

顱內(nèi)感染是神經(jīng)外科重癥病人嚴(yán)重的并發(fā)癥，多重耐藥菌治療極其困難，其中鮑曼不動(dòng)桿菌已經(jīng)成為術(shù)后顱內(nèi)感染首位的病原菌，一般均需要采取聯(lián)合治療的方案。兒童病人在選擇藥物上有較多限制，可選的藥物更加有限。本例病兒前期使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物聯(lián)合治療失敗，與經(jīng)驗(yàn)使用美羅培南時(shí)早期劑量不足、造成耐藥菌MIC過(guò)高有關(guān)。替加環(huán)素用于8歲以下病兒雖屬于超說(shuō)明書(shū)用藥，但并未發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，聯(lián)合頭孢哌酮/舒巴坦治療顱內(nèi)感染具有一定療效。β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物不推薦進(jìn)行鞘內(nèi)/腦室內(nèi)給藥，但考慮病兒病情危重，在家屬知情同意的前提下進(jìn)行的經(jīng)驗(yàn)治療未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，而療效顯著，提示臨床在充分權(quán)衡利弊的情況下，可以考慮超說(shuō)明書(shū)使用該類(lèi)藥物。