宮頸環(huán)形電切除術(shù)后應(yīng)用宮頸內(nèi)膜外移感染治療托的臨床效果評價

溫川松，崔開宇，蔡 泓

(浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院 婦科，浙江 杭州 310006)

宮頸上皮內(nèi)瘤變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)指的是一組與宮頸浸潤癌密切相關(guān)的癌前病變的統(tǒng)稱，包括：宮頸不典型增生、宮頸原位癌等[1]。近年來，隨著宮頸檢查技術(shù)的不斷進步，宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢出率呈逐年升高的趨勢[2-3]。宮頸環(huán)形電切術(shù)(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)為目前臨床常用治療宮頸癌前病變的方法之一，但術(shù)后常有出血、壞死、感染、宮頸管粘連等并發(fā)癥出現(xiàn)[4-6]，給宮頸、陰道的局部生理防御功能造成嚴重影響。宮頸內(nèi)膜外移感染治療托(善柔子宮托)為治療宮頸炎的非抗生素類局部廣譜抗菌材料[7]，以離子形式發(fā)揮抗菌作用，廣譜殺菌作用明顯，但在LEEP術(shù)后應(yīng)用尚不多見。本研究詳細分析CIN患者LEEP術(shù)后放置善柔子宮托的應(yīng)用效果，以期為其臨床應(yīng)用的拓展提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月—2017年12月杭州市第一人民醫(yī)院婦科收治、預行LEEP術(shù)的CIN患者60例，采用隨機數(shù)表法將60例患者分為對照組與觀察組各30例。對照組年齡26～42歲，平均32.51±5.42歲；平均孕3.52±0.85次，產(chǎn)1.50±0.42次；CIN1級19例，2～3級11例。觀察組年齡25～42歲，平均32.47±5.38歲；平均孕3.50±0.82次，產(chǎn)1.52±0.50次；CIN1級18例，2～3級12例；兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，全部參與手術(shù)患者病歷資料均留在我院宮頸疾病診斷中心統(tǒng)一管理。

1.2 選取標準 納入標準：①符合LEEP手術(shù)指征；②術(shù)前均行HPV、TCT檢測，經(jīng)病理檢查證實為CIN；③無念珠菌、滴蟲及其他細菌性陰道炎、宮頸癌等；④無HIV、HSV感染等傳染性疾病者；⑤自愿簽署知情同意書。排除標準：①術(shù)前進行過化療、放射療法等其他治療患者；②免疫系統(tǒng)疾??；③合并有糖尿病、外傷能引發(fā)全身炎性反應(yīng)的其他疾病；④妊娠及哺乳期女性；⑤對天然橡膠、無機抗菌劑過敏者；⑥急性盆腔炎、陰道炎患者。

1.3 LEEP手術(shù) 所有患者均采用常規(guī)LEEP術(shù)進行治療，采用美國偉倫公司生產(chǎn)的 QUUAN-TUM 2000型LEEP 環(huán)切刀。術(shù)前用 2%碘化鉀液標志出病變范圍，根據(jù)病變范圍選擇不同型號的電切刀，距碘不著色區(qū)外緣 3～4 mm 處進刀，采取從左至右或從下至上均勻、連續(xù)、緩慢移動電刀切割組織，至對側(cè)病緣3～4 mm 處提出電刀，再用小號電刀切除部分頸管組織，最后電凝止血。觀察組患者在LEEP術(shù)后放置善柔子宮托。

1.4 善柔子宮托安置

1.4.1 消毒和準備 患者取膀胱截石位，用窺器暴露宮頸，安裝本品前須用生理鹽水或碘伏原液對宮頸表面清瘡消毒，并將溶液蘸干。安裝前可根據(jù)宮頸情況做適當修剪：未生育者，應(yīng)用無菌剪刀將本品柱體適度剪細；宮頸面積小者，剪小球面；宮頸肥大者，球面三等分處剪小口以增大貼敷面積。

1.4.2 安裝 剪開復合膜，取出本品。安裝時使用卵圓鉗同時夾住本品折向后側(cè)的兩端，將凸柱對準宮頸口插入，邊插入邊順時針旋轉(zhuǎn)90度，安裝時一定將柱體完全插入宮頸口內(nèi)，插入到底后，松開卵圓鉗，本品憑自身回彈力恢復原狀。用卵圓鉗持續(xù)抵住本品中心處，先緩慢拔出窺器，當窺器拔出三分之二時(陰道上端收縮夾住本品)，抽出卵圓鉗，拔出窺器。醫(yī)務(wù)人員戴乳膠手套伸入陰道，用食指按壓本品一圈和球面中心，確保器械各部緊貼宮頸，用食指和中指夾住乒乓球大小無菌干棉球塞入陰道到底，確保棉球緊緊擠住本品，以防器械提前脫落。子宮托平均使用3～4枚，使用后子宮托上無陳腐或污濁組織黏附，即可停止使用，平均使用時間6.5±1.2個月。

1.4.3 取出方法 取患者膀胱截石位，放置窺陰器，以鉗子掀開子宮托一側(cè)，輕輕揭下另一側(cè)，取出子宮托，觀察子宮托上是否有膿、血、污濁組織黏附，如無則停止治療。吸附較緊的患者，先向一側(cè)邊緣滴入少量生理鹽水，再將另一側(cè)輕輕揭下。

1.5 觀察指標

1.5.1 婦科相關(guān)檢查 術(shù)后1個月復查，包括肉眼觀察宮頸愈合情況、陰道清潔度檢查等；術(shù)后3個月復查TCT ；術(shù)后6個月進行宮頸高危型 HPV-DNA+TCT 檢測，對 HPV(+)且 TCT異常的患者，行陰道鏡檢查，必要時宮頸活組織檢查；術(shù)后12個月對有異?；颊咴俅胃呶Ｐ?HPV-DNA+TCT 檢測，如仍為HPV(+)且TCT 異?；颊?，將高度重視，進一步陰道鏡檢查，明確是否為復發(fā)病例，必要時再次手術(shù)。

1.5.2 炎性因子水平 分別于治療前、治療后6個月取所有研究對象的宮頸管分泌液和外周血。宮頸管分泌液提取方法：0.5 % 活力碘消毒外陰后, 用1.0 mL注射器伸至宮頸管內(nèi)抽吸0.5 mL分泌物，抽取生理鹽水稀釋至1 mL，搖勻，注入一支無菌試管內(nèi)。采用全自動生化分析儀和ELISA試劑盒測定宮頸管分泌液炎性因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平。

1.5.3 免疫相關(guān)指標 分別于治療前、治療后6個月，取患者空腹肘靜脈血，先以梯度離心法分離單個核細胞，再采用流式細胞技術(shù)測定CD4+T細胞、CD8+T細胞、CD4+/CD8+水平；采用全自動生化分析儀和ELISA試劑盒測定免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用統(tǒng)計學軟件SPSS22.0處理所得數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，行χ2檢驗；計量資料行t檢驗；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 婦科隨訪情況 術(shù)后隨訪結(jié)果顯示，觀察組宮頸愈合時間(28.41±5.32 d)短于對照組(42.85±5.58 d)，差異有統(tǒng)計學意義(t=10.259，P=1.19×10-14)；兩組復發(fā)率、陰道清潔度Ⅳ級的比例差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組宮頸愈合情況、陰道清潔度比較[n(%)]

2.2 宮頸管分泌液炎性因子改善情況 治療前，兩組IL-6、IL-1β、TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后6個月，兩組炎性因子水平均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 宮頸管分泌液炎性因子水平(ng/L)

注：*與本組治療前比較，P<0.05。

2.3 免疫指標比較 治療前，兩組的T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后6個月，兩組CD4+、CD4+/CD8+及IgA、IgG、IgM水平升高，且觀察組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后患者T淋巴細胞亞群和免疫球蛋白水平變化

注：*與本組治療前比較，P<0.05；#與對照組同期比較，P<0.05。

3 討論

臨床流行病學資料顯示[8]，我國每年新增CIN病例人數(shù)占全世界新增病例的 20%。CIN屬于癌前期病變，從 CIN 發(fā)展為宮頸癌的自然演變病理過程約需10年，積極阻斷CIN病情進展的高危因素是預防宮頸癌的有效手段之一[9-10]。在CIN的臨床治療中，LEEP術(shù)雖然取得了一定的成效，但其應(yīng)用效果并非十分理想。據(jù)報道LEEP術(shù)的主要并發(fā)癥有感染、脫痂期出血、宮頸管粘連狹窄，阻塞和術(shù)后妊娠并發(fā)癥[11-13]，且由于 LEEP 也可能留有人乳頭瘤病毒(human papilloma virus, HPV)陽性的切緣，因此術(shù)后具有一定的復發(fā)率。在LEEP術(shù)中宮頸病變切除，同時清除大部分高危型HPV，但是宮頸局部及陰道微生態(tài)因術(shù)后局部解剖改變，局部免疫力下降，復雜的微生態(tài)群平衡打破，對HPV的徹底清除及CIN的進展留下隱患[14]。如何在LEEP術(shù)后盡快控制局部感染，恢復宮頸局部、陰道微環(huán)境，降低HPV負荷，對進一步預防、延緩宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展具有重要的意義。

善柔子宮托是由善柔生物科技河北有限公司研制，專用于宮頸炎治療的非抗生素類局部廣譜抗菌材料，系一次性外用二類無菌醫(yī)療器械。無機抗菌劑是一種無機合成品，化學結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不含激素，具有公認的廣譜殺菌作用，以離子形式起抗菌作用，在細胞水平上對微生物同時存在四種作用機制：(1)干擾病原體肽聚糖的合成，阻礙細胞壁的形成，抑止微生物細胞的繁殖與生長；(2) 溶出的陽離子與病原體膜蛋白質(zhì)結(jié)合，損傷細胞膜，導致膜內(nèi)物質(zhì)外漏；(3)取代病原體細胞中酶蛋白的巰基(3DE)，使蛋白質(zhì)凝固，使酶喪失活性；(4)到達病原體細胞內(nèi)的陽離子和DNA反應(yīng)，破壞病原體細胞中一些功能系統(tǒng)(如呼吸系統(tǒng)、電子傳輸系統(tǒng)、物質(zhì)傳輸系統(tǒng))的正?；顒?，妨礙代謝作用的進行[15-16]。

本組研究中，觀察組在LEEP術(shù)后放置善柔子宮托，結(jié)果宮頸愈合時間、復發(fā)率、陰道清潔度均顯著優(yōu)于對照組。雖LEEP環(huán)切術(shù)在切除病變/異常宮頸組織臨床效果顯著，但術(shù)后可出現(xiàn)陰道排液、創(chuàng)面脫痂出血等不良問題，不僅使患者生存質(zhì)量顯著下降，更可導致生殖道病原菌大量增殖而出現(xiàn)感染[17]。在LEEP治療后給予善柔子宮托，可發(fā)揮抗感染作用，有效修復缺損創(chuàng)面而利于組織愈合，表現(xiàn)為觀察組宮頸愈合時間顯著短于對照組。觀察組治療后陰道清潔度Ⅰ+Ⅱ級比例顯著高于對照組，這可能與善柔子宮托凸面外部呈傘狀，沒有抗菌劑涂層，治療期間不影響陰道菌群等有關(guān)[18]。在隨訪6個月復發(fā)率的比較中，觀察組顯著低于對照組，提示觀察組遠期效果優(yōu)于對照組。分析上述結(jié)果可能與善柔子宮托的獨特優(yōu)勢有關(guān)：(1)善柔子宮托為蘑菇型小巧外形，能夠與宮頸緊密貼合，柱狀突起正好插入宮頸管內(nèi)，起到吸附膿血分泌物和引流的作用，同時有效治療宮頸陰道部粘膜炎和宮頸管黏膜炎，因此既改善了宮頸炎治療的效果，又實現(xiàn)了宮頸的無創(chuàng)修復，是目前宮頸炎治療手段所不具備的獨家優(yōu)勢。(2)可吸收性生物材料，更安全、更放心；且子宮托質(zhì)地柔軟，貼合更緊密治療期間無明顯異物感及不適，患者無心理負擔，這就實現(xiàn)了持久有效的治療。(3)抗菌成分善柔無機抗菌劑是一種無機合成品，化學結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，不含激素，廣譜殺滅宮頸陰道部粘膜及宮頸管黏膜的各類病原體，具有公認的廣譜殺菌作用。且無機抗菌劑的蜂窩狀微孔結(jié)構(gòu)-含親水基團的蜂窩狀微孔能有效吸附膿血分泌物，創(chuàng)造有利微環(huán)境[19]。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組IL-6、IL-1β、TNF-α水平顯著低于對照組。IL-1β、IL-6、TNF-α為IL-10趨化中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、T淋巴細胞等過程中產(chǎn)生的細胞因子，可上調(diào)血管內(nèi)皮細胞的黏附分子，促進中性粒細胞經(jīng)血管壁滲出至炎癥部位，而造成組織損傷。治療后上述指標顯著下降，觀察組下降效果優(yōu)于對照組，提示觀察組治療方案對炎癥改善效果優(yōu)于對照組。治療后，觀察組CD4+數(shù)量、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM水平顯著高于對照組。其中CD4+、CD8+T細胞分布于宮頸組織基底層、宮頸上皮層，隨著宮頸病變級別的增加，HPV16感染率的升高，CD4+T細胞數(shù)量顯著下降，CD8+T細胞數(shù)量顯著增加。CD4+/CD8+T細胞平衡失調(diào)，最終引起宮頸病變進展[20]。經(jīng)治療后，CD4+T細胞數(shù)量顯著提高，CD8+T細胞數(shù)量略有下降，CD4+/CD8+比值升高，提示宮頸病變好轉(zhuǎn)。IgA、IgG、IgM等免疫球蛋白為參與細胞免疫的重要分子，與調(diào)節(jié)吞噬、黏膜防御等密切相關(guān)，治療后IgA、IgG、IgM水平顯著升高，提示觀察組治療后細胞免疫功能顯著提升。

綜上所述，CIN患者給予LEEP治療后放置善柔子宮托，可促進宮頸愈合，改善陰道清潔度，降低復發(fā)率，改善免疫功能、減輕炎癥程度，值得臨床推廣應(yīng)用。